Von Lucy Piper, medwireNews-Reporterin
medwireNews: Die Bindungsaffinität von monoklonalen Anti-Amyloid-Antikörpern zu zerebraler Amyloidangiopathie (CAA) im Vergleich zu Amyloid-Plaques scheint die Raten von sogenannten Amyloid-related Imaging Abnormalities (ARIA) nicht zu erklären, wie Forschungsergebnisse zeigen.
Die Affinität, mit der Aducanumab, Donanemab und Lecanemab an CAA-Beta-Amyloid im Vergleich zu Plaque-Beta-Amyloid binden, ist „nicht unterscheidbar“, trotz der Unterschiede, die bei diesen Anti-Amyloid-Antikörpern in den Raten für ARIA-Ödeme/-Effusionen (ARIA-E) beobachtet wurden, so Andrew Stern (Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts, USA).
In seiner Rede auf der Konferenz 2024 Clinical Trials on Alzheimer’s Disease (CTAD) in Madrid, Spanien, führte er gemeldete ARIA-E-Raten von 35,2 % für Aducanumab, 24,0 % für Donanemab und 12,6 % für Lecanemab an, wobei die Rate bei Aducanumab 2,8-mal höher war als bei Lecanemab.
Stern wies darauf hin, dass Auswirkungen auf das Gefäßsystem als möglicher beitragender Faktor vorgeschlagen wurde, da die CAA-Belastung ein ARIA-Risiko vorhersagt, es eine klinisch-radiologische Ähnlichkeit zwischen ARIA-E und entzündlicher CAA gibt und die Beurteilungen von tödlichen ARIA-E-Fällen, die postmortal untersucht wurden, einer Vaskulitis ähnelten.
Die Forscher stellten daher die Hypothese auf, dass „ARIA-E auf die Off-Target-Bindung von Anti-Amyloid-Antikörpern an CAA-Amyloid und nicht auf die On-Target-Bindung an Amyloid-Plaques zurückzuführen ist“, und dass eine größere relative Bindung für CAA-Amyloid die entsprechenden ARIA-E-Raten unter den monoklonalen Anti-Amyloid-Antikörpern widerspiegeln könnte.
Zur Messung der Präferenz der Antikörper verwendeten sie postmortale Gehirnextrakte von 18 Patienten (neun Frauen) mit Alzheimer Demenz (AD) und CAA, die im Durchschnitt 74,3 Jahre alt waren. Die meisten waren Apolipoprotein-E4-Träger – neun heterozygot und sechs homozygot – aber es waren alle Träger vertreten.
Sie nahmen paarweise gefrorene graue Substanz des Okzipitallappens und die darüber liegenden Meningen, „da diese ein Hotspot sowohl für CAA als auch für ARIA sind“, so Stern, und stellten wässrige Extrakte aus homogenisiertem Gewebe her, die zentrifugiert wurden, um einen Überstand zu erhalten. Unter Verwendung von Antikörpern, die auf der Grundlage veröffentlichter patentierter Aminosäuresequenzen synthetisiert wurden, bestimmte das Team dann die Präferenz der Antikörper für die Bindung an meningeales Beta-Amyloid 40, das bei CAA angereichert ist, und parenchymales Beta-Amyloid 42, das in Plaques angereichert ist.
Es wurden zwei Verhältnisse berechnet. Das erste, das „MP-KD-Verhältnis“, war ein Maß für die Affinität des Antikörpers, bevorzugt an CAA- und nicht an Plaque-Amyloid zu binden. Dabei wurden keine Unterschiede zwischen den Antikörpern festgestellt.
Insbesondere war die bevorzugte Bindung an CAA und nicht an Plaques mit Aducanumab im Mittel um das 1,51-Fache, mit Donanemab um das 1,63-Fache und mit Lecanemab um das 1,85-Fache erhöht, was zwar „numerisch der Reihenfolge entspricht, die man im Hinblick auf die ARIA-E-Raten für diese Behandlungen erwarten würde“, aber keine signifikanten Unterschiede zeigte, so Stern.
Die Präferenz von Aducanumab für die Bindung an CAA- und nicht an Plaque-Beta-Amyloid lag zwischen dem 0,83- und 1,8-Fachen, was den 2,8-fachen Unterschied hinsichtlich ARIA nicht erklärt.
Stern fügte hinzu, dass homozygote Apolipoprotein-E4-Träger im Gegensatz zu dem, „was man erwarten würde“, eine geringere Präferenz der Antikörper für CAA zu zeigen schienen.
Das zweite Verhältnis war das „MP-Bmax-Verhältnis“, mit dem gemessen wurde, wie viel Beta-Amyloid für die CAA- oder Plaque-Amyloid-Bindung zur Verfügung stand, wobei sich zeigte, dass Donanemab im Vergleich zu Aducanumab und Lecanemab eine etwas geringere Beta-Amyloid- Antigenverfügbarkeit aufwies.
Stern betonte auch, dass die Ergebnisse „eine perfekte Korrelation“ zeigten zwischen dem Beta-Amyloid, an das Aducanumab und Lecanemab binden, und zwar sowohl im Parenchym als auch in den Meningen. Er schlug vor, dass dies bedeutet, „dass es keine spezielle Protofibrillenpopulation gibt, die für Lecanemab, aber nicht für Aducanumab zugänglich ist […]; beide binden an die gleiche Beta-Amyloid-Population.“ Er schlug daher vor, dass dies an verschiedenen Epitopen geschieht.
medwireNews ist ein unabhängiger medizinischer Nachrichtendienst von Springer Healthcare Ltd. © 2024 Springer Healthcare Ltd, Teil der Springer Nature Gruppe
CTAD24; Madrid, Spanien: 29. Oktober bis 1. November
