Konferenz 4 - Microdigest - DE - Journey to a New Era for Alzheimer's Disease

Startseite Konferenz über klinische Studien zur Alzheimer-Krankheit Madrid, Spanien – 29. Oktober – 1. November 2024 Konferenz 4 – Microdigest

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Microdigest 3

Zusammenfassung der CTAD

Hier fassen wir die wichtigsten Daten der CTAD 2024 zusammen, die sich auf neue Biomarker und Anti-Amyloid-Therapien konzentrieren.

Screening für klinische Studien

Das Wichtigste in Kürze:

Das p-tau217-Verhältnis ist ein geeigneter Biomarker zur Verringerung der Amyloid-β-Positronen-Emissions-Tomographie (PET)-Screening-Ausfallrate in allen rassischen und ethnischen Gruppen.
Geringere Raten bei der Eignung von Plasma deuten auf eine unterschiedliche Prävalenz von Amyloid-Anomalien in rassisch und ethnisch unterrepräsentierten Gruppen hin, was dazu beiträgt, dass diese in Studien zur Behandlung von Amyloid unterrepräsentiert sind.
Tau-PET ist ein guter Studienendpunkt, der stark mit der Kognition korreliert.

Die AHEAD 3-45 Studie: Design und Ergebnisse eines neuartigen Screening-Verfahrens für eine präklinische AD-Studie (Abstract: LBS1)

Die AHEAD 3-45 Studie umfasst zwei Schwesterstudien:

A3 ist eine Phase-2-Studie über 4 Jahre mit intravenösem Lecanemab (5 mg/kg Titration gefolgt von 10 mg/kg monatlich für 208 Wochen) im Vergleich zu Placebo bei kognitiv nicht beeinträchtigten Personen, die ein intermediäres Amyloid-β-PET (20-40 Zentiloide [CL]) aufweisen. Das Ziel ist es, den kognitiven Verfall (Preclinical Alzheimer’s Cognitive Composite 5 [PACC-5]) über einen Zeitraum von 4 Jahren zu verhindern.
A45 ist eine Phase-3-Studie über 4 Jahre mit intravenösem Lecanemab (5 mg/kg zweimal wöchentlich für 6 Wochen, gefolgt von 10 mg/kg zweimal wöchentlich für 86 Wochen und dann monatlich für 120 Wochen) im Vergleich zu Placebo bei kognitiv nicht beeinträchtigten Personen, die Amyloid-β-PET-positiv sind (≥40 CL). Das Ziel ist die Verlangsamung der Amyloid-β-Akkumulation (Amyloid-PET und Tau-PET).

Die Screening-Phase ist soeben abgeschlossen worden.

Screening von Plasma-Biomarkern, Amyloid- und Tau-PET-Bildgebung in der AHEAD 3-45 Studie (Präsentation 2)
Präsentator: Reisa Sperling (USA)

Screening-Prozess für A3 und A45:

Ergebnisse:

Die Einbeziehung von Plasmatests für das Amyloid-β42/40-Verhältnis reduzierte die Amyloid-PET-Ausfallrate für die Vorhersage von mehr als 11 CL von etwa 75% auf etwa 55%.
Durch die Hinzunahme des p-tau217-Verhältnisses konnte die Amyloid-PET-Ausfallrate für die Vorhersage von mehr als 18 CL auf etwa 40-45% gesenkt werden.
Das Plasma p-tau217-Verhältnis erreichte eine Fläche unter der Empfänger-Charakteristik-Kurve von 0,95 für Amyloid-PET über 20 CL-Fähigkeit.
Der Plasmatest mit dem vollständigen Plasmatestmodell reduzierte die Amyloid-PET-Ausfallrate für die Vorhersage von mehr als 40 CL auf 25%.
Medialer Temporallappen und neokortikales Tau-PET waren bei A45-Studienteilnehmern höher als bei A3.
Tau PET zeigte die stärkste Korrelation mit der Kognition auf PACC-5.

“Ein früher Anstieg des p-tau217-Verhältnisses könnte sich als nützlich für noch frühere Interventionsversuche erweisen, die darauf abzielen, eine zukünftige Amyloid-Positivität zu verhindern”, sagte Sperling. “Die Ergebnisse unterstützen die Tau-PET als wichtigen Endpunkt, der als potenzieller Brückenschlag zwischen Bildgebung, Biomarkern und Kognition bei A3 und A45 dient.”

Rassen- und ethnisch bedingte Unterschiede bei der Eignung von p-tau217-Biomarkern im Plasma in einer präklinischen AD-Studie (Präsentation 3)

Vortragende: Doris Molina Henry

Verständnis der Fähigkeit des Plasma-Biomarker-Algorithmus, während des Zeitfensters, in dem das p-tau 217-Verhältnis hinzugefügt wurde, Amyloid-PET-Fähigkeit bei mehr als 18 CL in verschiedenen rassisch und ethnisch unterrepräsentierten Gruppen zu erkennen.

Ergebnisse:

Niedrigere Quoten für die Inanspruchnahme von Plasma in allen rassisch und ethnisch unterrepräsentierten Gruppen im Vergleich zu nicht-hispanischen weißen Erwachsenen.
Die PET-Zulassungsraten unter den Teilnehmern, die für eine Plasmauntersuchung in Frage kamen, waren für die verschiedenen rassischen/ethnischen Gruppen vergleichbar und wiesen keine signifikanten Unterschiede auf.

Rasse/ethnische Gruppe	Anzahl	Anteil der für Plasma in Frage kommenden Patienten	% der für eine Plasmabehandlung in Frage kommenden Patienten, die auch für eine PET-Behandlung geeignet waren
Nicht-Hispanoamerikanisch Asiatisch	155	15%	50%
Hispanoamerikanisch Weiß	877	19%	63%
Nicht-hispanoamerikanischer Schwarzer	511	19%	63%
Nicht-Hispanoamerikanischer Weißer	4832	27%	71%
Hispanoamerikanisch Schwarz	62	11%	75%

“Niedrigere Raten der Plasmafähigkeit deuten auf eine unterschiedliche Prävalenz von Amyloid-Anomalien in diesen Gruppen hin […], was darauf hindeutet, dass die Amyloidwerte bei Personen aus rassisch und ethnisch unterrepräsentierten Gruppen niedriger sind, was zu ihrer Unterrepräsentation in Anti-Amyloid-Studien beiträgt”, sagte Henry.

“Die PET-Eignung war in allen Gruppen gleich, was darauf hindeutet, dass die gleichen Algorithmen zur Plasmaprognose in allen rassischen und ethnischen Gruppen angemessen angewendet wurden”, fügte sie hinzu.

“Dies deutet darauf hin […], dass andere Faktoren ein höheres Demenzrisiko bei Personen aus rassisch und ethnisch unterrepräsentierten Gruppen erklären können, die eine geringere Amyloid-Prävalenz aufweisen.”

Biomarker und AD-Diagnose

Das Wichtigste in Kürze:

β-Synuclein könnte ein neuer synaptischer blutbasierter Biomarker für die Alzheimer-Krankheit (AD) sein.
Die Zeit, die bei jeder 0,5-Einheit der Clinical Dementia Rating Scale-Sum of Boxes verbracht wurde, könnte helfen, das Ansprechen auf die Behandlung zu bewerten.
Ein Multianalyt-Blut-Biomarker-Test kann die Diagnoseentscheidung erleichtern.
Um den Zugang zur Behandlung zu verbessern, müssen rassische und ethnische Unterschiede bei der Positronen-Emissions-Tomographie (PET) von Amyloid und dem klinischen Stadium bei der Diagnose angegangen werden.
Es müssen Strategien entwickelt werden, die die Interpretation der p-tau217-Leistung im Zusammenhang mit komorbiden Krankheiten wie chronischen Nierenerkrankungen erleichtern.
Unterschiedliche Rollen von blutbasierten Biomarkern könnten den Weg für einen schrittweisen diagnostischen Ansatz bei AD ebnen.
Weitere Tests werden empfohlen, wenn Liquor- und PET-Messungen hinsichtlich der Amyloid-β-Positivität voneinander abweichen, bevor eine Anti-Amyloid-Therapie empfohlen wird.

Früher Anstieg des synaptischen Blutmarkers β-Synuclein bei asymptomatischen Personen mit autosomaler dominanten Alzheimer-Krankheit (Abstract ID OC14)

Präsentator: Patrick Oeckl (Deutschland)

Mit Hilfe der Immunpräzipitations-Massenspektrometrie wurde das präsynaptische Protein β-Synuclein in Blutproben von 178 Teilnehmern der Studie Dominantly Inherited Alzheimer Network (DIAN) quantifiziert.
Darunter waren 31 symptomatische Mutationsträger, 78 asymptomatische Mutationsträger und 69 kognitiv nicht beeinträchtigte Mutationsträger.

Ergebnisse:

Der β-Synuclein-Spiegel war bei asymptomatischen Patienten mit autosomal-dominanter AD signifikant höher als bei kognitiv nicht beeinträchtigten Personen und am höchsten bei symptomatischen Patienten.
Die β-Synuclein-Werte im Blut begannen bei den Mutationsträgern etwa 11 Jahre vor dem Auftreten der Symptome zu steigen.
Rangfolge nach dem Zeitpunkt, zu dem die Werte der flüssigen Biomarker zwischen Mutationsträgern und Nicht-Trägern signifikant voneinander abweichen, vom frühesten zum spätesten:

Der Verlauf von β-Synuclein im Serum geht bildgebenden Messungen von kognitiver Beeinträchtigung, Hirnatrophie und Hypometabolismus voraus.
Serum-β-Synuclein hatte eine mäßige Fähigkeit zur Vorhersage der Amyloid-β-Positivität (Fläche unter der Receiver Operating Characteristic Curve von 0,75).
Serum-β-Synuclein korrelierte signifikant mit kognitiver Beeinträchtigung.

β-Synuclein im Blut könnte ein “leicht zugänglicher synaptischer Marker für Diagnose, Prognose und [and] Medikamentenentwicklung sein”, so Oeckl.

Klinische Progression auf CDR-SB: Verweildauer auf jeder Stufe in den DIAN- und ADNI-Kohorten (Abstract OC19)

Vortragende: Guoqiao Wang (USA)

Die Dauer, die Menschen auf jeder 0,5-stufigen Clinical Dementia Rating Scale-Sum of Boxes (CDR-SB) verbringen, bevor sie die nächste Stufe erreichen, wurde in zwei Kohorten – DIAN (autosomal-dominante AD) und ADNI (sporadische AD) – unter Verwendung eines Modells mit zufälligen Effekten für die Krankheitsprogression untersucht.

Ergebnisse:

Autosomal-dominante AD: Verweildauer pro 0,5 Einheiten CDR-SB von 0,5 Jahren oder weniger, wenn CDR-SB 3 Punkte oder mehr erreicht.
Sporadische AD: Aufenthaltsdauer pro 0,5 Einheiten CDR-SB von 0,5 Jahren oder weniger, wenn CDR-SB 3,5 Punkte oder mehr erreicht.
Verweildauer bis zu einem CDR-SB-Wert von 0,5 bis 3,5 Punkten: durchschnittlich 6,5 Jahre bei autosomal-dominanter AD und 5,6 Jahre bei sporadischer AD, ein Unterschied von etwa 0,9 Jahren.

Anhand der Verweildauer konnte beispielsweise ein Behandlungseffekt für Patienten in der offenen Verlängerungsphase der Clarity AD-Studie mit Lecanemab berechnet werden:

Ausgehend von einem CDR-SB-Basiswert von 3,17 Punkten wurde geschätzt, dass die mit Placebo behandelten Patienten 2,3 Jahre benötigen würden, um um 3,09 Punkte zu sinken, und dass die mit Lecanemab behandelten Patienten 3,0 Jahre benötigen würden, was einer Verzögerung des Fortschreitens der Krankheit um 0,7 Jahre entspricht.

Die Verweildauer auf jeder 0,5-Einheiten-Stufe im CDR-SB “könnte eine standardisierte, alternative Möglichkeit zur Interpretation und Bewertung des Behandlungseffekts bieten“, sagte Wang.

Diskrepanzen zwischen Liquor- und PET-Bestimmungen von erhöhtem Hirn-Amyloid und deren prognostische Bedeutung (Abstract: LB10)

Vortragende: David Knopman (USA)

Der kognitive Rückgang nach nicht übereinstimmenden CSF- und PET-Messungen der Amyloid-β-Positivität wurde bei 587 Teilnehmern der ADNI-Kohorte mit leichter kognitiver Beeinträchtigung untersucht.

Ergebnisse:

Nicht übereinstimmende Testergebnisse waren ungewöhnlich und traten mit einer Rate von ca. 5% auf.
Patienten, die sowohl auf Liquor- als auch auf PET-Amyloid negativ getestet wurden, und Patienten mit nicht übereinstimmenden Testergebnissen (d. h. mit negativem Ergebnis bei einem der beiden Tests) hatten zu Beginn der Studie eine ähnliche Kognition, und die Kognition war im Vergleich zu den Patienten, die bei beiden Tests positiv waren, besser.
Bei Patienten, die positiv auf Liquor-Amyloid, aber nicht auf PET-Amyloid getestet wurden, waren die p-tau/Amyloid-β-Verhältnisse im Liquor wesentlich niedriger als bei Patienten, die bei beiden Messungen positiv waren.
Bei Patienten mit nicht übereinstimmenden Testergebnissen kam es über einen Zeitraum von durchschnittlich 4 Jahren nicht zu einer signifikanten Verschlechterung der Ergebnisse des Rey auditory Verbal Learning Test Sum of Trials 1-6 oder der Clinical Dementia Rating Scale – Sum of Boxes, im Gegensatz zu Patienten, die bei beiden Tests positiv getestet wurden.
Die Raten für das Auftreten von Demenz im Verlauf der Nachbeobachtung waren nur bei den Patienten signifikant erhöht, die bei beiden Messungen positiv getestet wurden (17,3 pro 100 Personenjahre), während die Raten bei Patienten, die bei beiden Messungen negativ getestet wurden oder bei denen die Ergebnisse nicht übereinstimmten, ähnlich waren (zwischen 1,9 und 3,0 pro 100 Personenjahre).

“Da Personen mit MCI-CSF-positivem/PET-negativem Muster keinen gruppenweisen Rückgang aufwiesen, sollten zusätzliche Beweise für die Wahrscheinlichkeit eines Fortschreitens der Krankheit eingeholt werden, bevor man ihnen eine Behandlung mit monoklonalen Anti-Amyloid-Antikörpern empfiehlt”, sagte Knopman.

Eine Bewertung der Auswirkungen eines Multianalyt-Blut-Biomarker-Tests zur Beurteilung kognitiver Beeinträchtigungen: Ergebnisse der klinischen Nutzenstudie QUIP II (Abstract OC32)

Präsentator: Joel Braunstein (USA)

Zwölf Kliniker, die 203 kognitiv beeinträchtigte Patienten behandeln, wurden befragt, um den Einsatz von PrecivityAD2 (C2N Diagnostics, St Louis, Missouri, USA) bei der klinischen Behandlung und Entscheidungsfindung zu bewerten.
Der Bluttest quantifiziert die Plasmaspiegel von Amyloid-β42 und 40 sowie von p-tau217 und non-p-tau217, um einen Amyloid Probability Score (APS)2 zu ermitteln, der von 0-100 Punkten reicht, wobei ein Wert von 0-47 ein negatives Ergebnis und eine geringe Wahrscheinlichkeit einer Amyloid-Positivität und ein Wert von 48-100 Punkten ein positives Ergebnis und eine hohe Wahrscheinlichkeit bedeutet.

Ergebnisse:

51% der Patienten wurden negativ getestet.
99% Übereinstimmung mit dem Verwendungszweck.
75 % Änderung der AD-Diagnosesicherheit, der medikamentösen Behandlung oder weiterer Amyloid-Bewertungen im Gehirn.
Schwache Korrelation zwischen dem APS2-Ergebnis und der vom Arzt angegebenen Wahrscheinlichkeit einer Alzheimer-Erkrankung vor der Anwendung des Bluttests und eine starke Korrelation danach.
Bei negativen Patienten sank die vom Arzt angegebene AD-Wahrscheinlichkeit von 53% vor der Anwendung des Bluttests auf 11%, und bei positiven Patienten stieg sie von 65% auf 93%.
Es gab einen signifikanten Rückgang bei der Verschreibung von AD-Medikamenten bei negativen Patienten vor und nach Anwendung des Bluttests und einen signifikanten Anstieg bei positiven Patienten.
Zusätzliche Amyloid-Tests im Gehirn verringerten sich bei negativen Patienten um 70% und bei positiven Patienten um 26%.

“Wir glauben […], dass der PrecivityAD2™-Bluttest zu klinisch bedeutsamen Veränderungen bei der Entscheidungsfindung in Bezug auf die diagnostische Sicherheit bei Alzheimer, das Management der medikamentösen Therapie und die zusätzliche Bewertung von Amyloid bei Patienten, die auf kognitive Beeinträchtigungen untersucht wurden, geführt hat”, sagte Braunstein.

Vortragende: Gil Rabinovici (USA)

Unterschiede zwischen Amyloid-PET-Ergebnissen und sozialen Determinanten der Gesundheit nach Ethnie: Ergebnisse von New IDEAS (Abstract OC08)

Die Raten der Amyloid-PET-Positivität, das klinische Stadium und die sozialen Determinanten der Gesundheit wurden bei 4845 New IDEAS-Teilnehmern mit leichter kognitiver Beeinträchtigung (MCI; 64%) oder Demenz (37%) verglichen, von denen sich 21% selbst als Schwarze/Afrikanisch-Amerikaner (BAA), 18% als Latino/Hispanoamerikaner (LAT) und 61% als eine andere Ethnie (NBL) identifizierten.

Ergebnisse

Die Gruppen BAA und LA waren:

eine signifikant um 28% geringere Wahrscheinlichkeit, Amyloid-PET-positiv zu sein, als die NBL-Gruppe, mit Raten von 60,7% und 60,8% gegenüber 68,2%;
eher vaskuläre Komorbiditäten wie Bluthochdruck (73,3 und 61,5 vs. 54,3%) und Diabetes (29,9% und 29,8% vs. 16,3%) aufwiesen;
eine höhere Wahrscheinlichkeit, an Demenz zu erkranken, als die Gruppe der NBL (47,4% und 43,5% gegenüber 30,5%);
eher ein atypisches Erscheinungsbild haben und daher schwieriger zu diagnostizieren sind (36,0% und 35,55 vs. 26,6%);
hatten zu Beginn der Studie im Durchschnitt niedrigere Werte bei der Mini-Mental-State-Examination als die NBL-Gruppe (21 und 21 vs. 25 Punkte).

“Die Beseitigung dieser veränderbaren Ungleichheiten ist von entscheidender Bedeutung für einen gerechteren Zugang zur Versorgung und die Umsetzung von Strategien zur Demenzprävention”, sagte Rabinovici.

Leistung von Plasma p-tau217 in einer afroamerikanischen Kohorte: Ergebnisse der Studie African Americans fighting Alzheimer’s in midlife (Abstract: OC13)

Vortragende: Gilda Ennis (USA)

Die Genauigkeit von Plasma p-tau217 zur Erkennung von Amyloid-PET-Positivität wurde bei 233 kognitiv nicht beeinträchtigten Erwachsenen aus der AA-FAIM-Kohorte untersucht, die sich als nicht-hispanische Schwarze oder Afroamerikaner identifizierten und mindestens eine der folgenden Begleiterkrankungen aufwiesen: eingeschränkte Nierenfunktion, kardiovaskuläre Erkrankungen, Bluthochdruck, Diabetes oder Fettleibigkeit.

Ergebnisse

Höhere p-tau217-Plasmaspiegel waren signifikant mit leichten (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] unter 90 mL/min pro 1,73^m2) und mittelschweren bis schweren (eGFR unter 60 mL/min pro 1,73^m2) Nierenfunktionseinschränkungen sowie kardiovaskulären Erkrankungen (Herzinfarkt, Schlaganfall oder Herzinsuffizienz) verbunden.
Keine der beiden Assoziationen konnte durch die Amyloid-Belastung in kleinen Teilstichproben von 38 bzw. 64 Personen erklärt werden.
Die p-tau217 Plasmaspiegel waren bei Patienten mit Bluthochdruck im Stadium 1 oder 2, Diabetes oder Fettleibigkeit nicht signifikant erhöht, nachdem Alter und Geschlecht kontrolliert worden waren.
Die Genauigkeit von Plasma p-tau217 zur Erkennung einer Amyloid-PET-Positivität bei 65 Patienten aus der AA-FAIM-Kohorte lag bei einem Cutoff-Punkt von 0,35 pg/ml bei 90 %, mit einer Sensitivität von 94 % und einer Spezifität von 80 % (die Global CEO Initiative on AD empfiehlt 90 % bzw. 85 % für den Einsatz von blutbasierten Biomarkern in der Primärversorgung).

“Wir müssen Strategien erforschen, die die genaue Interpretation von p-tau 217 im Plasma im Zusammenhang mit Krankheiten, die p-tau217 fälschlicherweise erhöhen oder verringern, erleichtern”, sagte Ennis.

Unterschiedliche Rollen von Alzheimer-Plasmabiomarkern in der schrittweisen Biomarker-geführten Diagnostik: direkter Vergleich in einer asiatischen Bevölkerung (Abstract: OC38)

Vortragende: Daeun Shin (Republik Korea)

Die unterschiedliche Rolle der Plasmamarker wurde bei 2984 Asiaten (22% kognitiv nicht beeinträchtigt, 68% AD kognitiv beeinträchtigt, 6% subkortikal vaskulär kognitiv beeinträchtigt, 3% frontotemporale Demenz) untersucht, um festzustellen, ob sie als Teil einer schrittweisen Strategie für eine effizientere biomarkergestützte Diagnose von AD verwendet werden können.
Untersuchte Plasma-Biomarker: Amyloid-β 42/40; p-tau181; p-tau217; p-tau231; GFAP; NfL.

Ergebnisse

Bester Biomarker	Rolle	AUC
NfL	Unterscheidet Patienten mit kognitiver Beeinträchtigung von Personen ohne Beeinträchtigung	0.71–0.94
p-tau217	Unterscheidet Amyloid-β-PET-Positivität in allen Gruppen	0.88–0.95
p-tau217	Unterscheidet die Tau-PET-Positivität bei kognitiv beeinträchtigten AD-Patienten	0.90–0.91
p-tau217	Unterscheidung von Amyloid-β-PET-positiven Patienten mit kognitiver Beeinträchtigung bei Alzheimer von Amyloid-β-PET-negativen Patienten mit Nicht-Alzheimer-Demenzerkrankungen.	0.94–0.95
p-tau217 und dann GFAP	Vorhersage des kognitiven Rückgangs bei kognitiv nicht beeinträchtigten Patienten K.A.	N/A

AUC: Fläche unter der Receiver Operating Characteristic Curve; N/A; nicht anwendbar; NfL; Neurofilament light; p: phosphoryliert; PET: Positronen-Emissions-Tomographie; GFAP: glial fibrillary acidic protein

“Diese Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung der unterschiedlichen Rollen von Alzheimer-Biomarkern im Plasma für einen schrittweisen diagnostischen Ansatz”, sagte Shin. sagte Shin.

Anti-Amyloid-Therapien

Das Wichtigste in Kürze:

Für Donanemab wurden Empfehlungen zur angemessenen Anwendung herausgegeben, um geeignete Kandidaten für die Behandlung zu identifizieren.
Der Anteil der Patienten, die für eine Anti-Amyloid-Therapie in Frage kommen, ist relativ gering und könnte durch ein breiteres Screening mit blutbasierten Biomarkern verbessert werden.
In der Praxis werden die Patienten angemessen ausgewählt und erhalten Lecanemab in Übereinstimmung mit den von der FDA genehmigten Zulassungsinformationen.
Lecanemab wird von den Patienten in der Klinik gut vertragen und die Adhärenzraten sind gut.

Donanemab: Empfehlungen zur angemessenen Verwendung (Zusammenfassung: LB01)

Vortragende: Gil Rabinovici (USA)

Die Empfehlungen wurden von der Therapeutischen Arbeitsgruppe für Alzheimer und verwandte Erkrankungen auf der Grundlage von Daten aus klinischen Studien mit Donanemab, der FDA-Verschreibungsinformation und anderer einschlägiger Literatur sowie der Meinung von Experten ausgearbeitet.

Ergebnisse

Patienten, die für eine Donanemab-Behandlung in Frage kommen, sollten Folgendes aufweisen:

Leichte kognitive Beeinträchtigung (MCI) oder leichte Demenz aufgrund von Alzheimer: Klinische Stadien 3-4 auf der Global Deterioration Scale und ein Mini-Mental State Examination (MMSE) Ergebnis von 20-30 Punkten.
Nachweis einer Amyloid-β-Pathologie, die entweder durch Liquor-Biomarker (Amyloid-β 42/40 oder phosphoryliertes (p)-tau 181/Amyloid-β 42-Verhältnis) oder durch Positronen-Emissions-Tomographie (PET) bestätigt wurde.
Apolipoprotein (apo)E-Genotypisierung und Magnetresonanztomographie (MRT) vor der Behandlung.

Nicht geeignet für eine Behandlung mit Donanemab sind:

Patienten mit MRT-Nachweisen einer schweren Erkrankung der weißen Substanz oder einer signifikanten zerebralen Amyloidangiopathie, wie z.B. mehr als vier Mikroblutungen, eine Makroblutung von mehr als 1 cm oder eine oberflächliche Siderose.
Patienten, die Antikoagulantien einnehmen.

Weitere Empfehlungen:

Thrombolytika sollten während der Behandlung mit Donanemab nicht eingesetzt werden; eine mechanische Thrombektomie ist möglich.
Absetzen von Donanemab, wenn im MRT eine Makroblutung, mehr als ein Bereich mit oberflächlicher Siderose, mehr als 10 Mikroblutungen, mehr als zwei Episoden von amyloidbedingten Bildgebungsanomalien (ARIA) oder schwere ARIA festgestellt werden.
Erwägen Sie eine Unterbrechung der Behandlung nach 12-18 Monaten, wenn die Nachuntersuchung des Amyloid-PET negativ ist.

Rabinovici sagte, dies seien “Empfehlungen, keine Richtlinien oder Kriterien, und wie immer bei der Behandlung eines einzelnen Patienten ist das klinische Urteilsvermögen ausschlaggebend.”

Eignung für eine Anti-Amyloid-Behandlung in realen Gedächtniskliniken (Abstract: OC22)

Moderation: Anna Matton (Schweden)

Die Empfehlungen für den angemessenen Einsatz von Lecanemab wurden auf eine repräsentative, reale Stichprobe von 2126 Patienten aus sieben schwedischen Gedächtniskliniken angewandt, um festzustellen, wer für eine Anti-Amyloid-Therapie in Frage kommt.

Ergebnisse:

Durchschnittliches Alter 77,1 Jahre; 50,4% Frauen.
Der mittlere MMSE betrug 27 Punkte.
32% der Patienten hatten pathologische Fazekas-Scores.
62% hatten MCI und 24% hatten AD-Demenz.
17% der Patienten nahmen Antikoagulanzien und 17% Thrombozytenaggregationshemmer ein.
Von 918 Patienten mit verfügbaren Messungen von Liquor-Biomarkern hatten 34,3% abnormales Amyloid-β 42, 32,5% abnormales phosphoryliertes (p)-tau, 50,4% abnormales Gesamt-Tau und 20,6% abnormales Neurofilament-Licht.
Die ATN-Profile für 774 der Patienten waren:

A-T-N-	A–T–N+	A+T–N+	A–T+N–	A+T–N–	A–T+N+	A+T+N–	A+T+N+
26.1%	18.5%	11.8%	10.7%	9.6%	9.3%	7.0%	7.1%

A: Amyloid-β 42 im Liquor; T: p-tau181 im Liquor, N: Atrophie des medialen Temporallappens Hervorgehobene Profile sind diejenigen, die für eine Anti-Amyloid-Behandlung in Frage kommen.

Auf der Grundlage der empfohlenen Ein- und Ausschlusskriterien kamen 86 Personen für eine Anti-Amyloid-Therapie in Frage – 9,4 % der für eine Liquor-Therapie in Frage kommenden Patienten und 4,1 % der Patienten insgesamt.
Diese Patienten machten 10 % der MCI-Patienten (insgesamt 64 %) und 25 % der Patienten mit AD-Demenz (insgesamt 36 %) aus.

“Insgesamt käme nur ein relativ geringer Anteil der Patienten in Frage”, sagte Matton. “Breitere Screening-Ansätze, die auch AD-Biomarker im Blut einbeziehen, könnten die Zahl potenziell erhöhen.”

Einjährige Erfahrungen mit der Verwendung von Lecanemab in der klinischen Praxis (Abstract: LBS2) Lecanemab-Behandlung in der Praxis in den Vereinigten Staaten (Präsentation 1)

Präsentator: Marwan Sabbagh

Die Daten wurden aus der Komodo-Forschungsdatenbank für 3155 Patienten ausgewertet, die mit der Lecanemab-Behandlung begonnen hatten (überwiegend seit Oktober 2023) und über eine durchschnittliche Nachbeobachtungszeit von 129 Tagen und Informationen zur klinischen Aktivität 12 Monate vor der Behandlung verfügten.

Ergebnisse

Die Patienten hatten ein Durchschnittsalter von 75 Jahren, 84,3% waren Weiße, 93,3% stammten aus städtischen Gebieten, 55,8% waren Frauen.
Die Mehrheit hatte Begleiterkrankungen, vor allem Dyslipidämie (54,4%) und Bluthochdruck (45,7%).
60,8% hatten MCI und 83,8% hatten AD.
67,6% nahmen orale Anti-AD-Medikamente (Acetylcholinesterase-Hemmer oder Memantin), 3,7% nahmen Antikoagulanzien und 4,1% nahmen Thrombozytenaggregationshemmer.
Die durchschnittliche Zeit von der Diagnose bis zum Beginn der Behandlung betrug 4,9 Monate.
Die Patienten erhielten im Durchschnitt zwei monatliche Infusionen im Abstand von 16,5 Tagen, und die erste MRT-Untersuchung wurde im Durchschnitt 46,7 Tage nach Behandlungsbeginn durchgeführt.
Die Rate der Therapietreue – nicht mehr als 90 Tage zwischen zwei Infusionen – lag bei 85,1%.

Die Patienten erhielten Lecanemab “wie angegeben und pünktlich”, sagte Sabbagh. Sie sind “hoch motiviert, Lecanemab weiter einzunehmen, sobald sie die Konsequenzen von Behandlung und Nicht-Behandlung verstehen”.

Der Einsatz von Lecanemab in der klinischen Praxis an einem akademischen medizinischen Zentrum (Präsentation 2)

Präsentator: Lawrence Honig

Erfahrungen mit der Behandlung von 162 Patienten mit Lecanemab am akademischen Irvine Medical Center in New York, USA.

Ergebnisse

Das Durchschnittsalter der Patienten lag bei 73 Jahren, 90% waren Weiße, 56% waren Frauen.
Komorbide Erkrankungen waren häufig, darunter Schlaganfälle und Blutungen in 2% und Gefäßfehlbildungen in 3%.
Hinweise auf MCI oder AD-Demenz wurden in 86% durch Biomarker im Liquor, in 26% durch PET und in 12% durch beides bestätigt.
2% der Patienten hatten einen Herzschrittmacher und 1% nahm Antikoagulanzien ein.
Der durchschnittliche MMSE-Score lag bei 23,6 Punkten und reichte von 11 bis 30 Punkten.
Bei 89% wurde eine ApoE-Genotypisierung durchgeführt, während die restlichen 11% dies ablehnten.
Mit allen Patienten wurden Risikogespräche geführt, nur diejenigen mit mehr als vier Mikroblutungen im MRT vor der Behandlung wurden ausgeschlossen.
Über einen Zeitraum von 18 Monaten wurden durchschnittlich 13,1 Infusionen verabreicht und bis zu vier MRT-Scans nach der Behandlung durchgeführt.
Neun außerplanmäßige MRT-Untersuchungen wurden wegen des Verdachts auf ARIA durchgeführt, von denen eine positiv war.
Die Raten von ARIA-Ödemen/Effusionen (ARIA-E) und ARIA-Mikroblutungen (ARIA-H) lagen bei 11% bzw. 5%.
ARIA-E trat typischerweise früh auf, war meist asymptomatisch und verschwand innerhalb weniger Monate, wenn die Lecanemab-Dosierung wieder aufgenommen wurde.
Bei 9% der Patienten wurde die Behandlung unterbrochen, überwiegend wegen ARIA-E.
16 von 17 Fällen von ARIA-E waren asymptomatisch.
8 % der Patienten brachen die Behandlung ab: einer mit ARIA-E, zwei mit ARIA-H und einer mit ARIA-E und ARIA-H, der in der Folge verstarb, sowie acht aufgrund von Belastung, Desinteresse, Versicherungsproblemen oder mangelndem Nutzen und vier, die aufgrund eines Umzugs nicht mehr weiterbehandelt wurden.

Die klinische Erfahrung mit Lecanemab “war derjenigen in den klinischen Studien nicht unähnlich”, sagte Honig. Es war “sicher und handhabbar” und wurde von den Patienten “weitgehend akzeptiert und eingehalten”.

ARIA

Das Wichtigste in Kürze:

Die Dosistitration von Donanemab könnte dazu beitragen, die ARIA-E-Raten zu senken.
Off-Target-Bindung von Anti-Amyloid-Therapien an die zerebrale Amyloid-Angiopathie und nicht an die Amyloid-Plaque kann Unterschiede in den ARIA-E-Raten nicht erklären.
KI könnte dazu beitragen, die Kodierung von unerwünschten Ereignissen für Kliniker effizienter zu machen.
Die Variabilität bei der ultraschnellen MRT ist nicht größer als bei Standard-Scans.

Die Wirkung verschiedener Donanemab-Dosierungsschemata auf ARIA-E und die Senkung des Amyloidspiegels bei Erwachsenen mit früher symptomatischer Alzheimer-Krankheit: Primäre Ergebnisse von TRAILBLAZER-ALZ 6 (Abstract: OC01)

Präsentator: John Sims (USA)

In der Phase-3b-Studie wurde untersucht, ob eine Änderung des Dosierungsschemas von Donanemab die ARIA-E-Raten bei 843 Patienten mit Alzheimer reduzieren könnte.

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Standard-Titration – intravenöses Donanemab alle 4 Wochen in einer Dosis von 700 mg für die ersten drei Infusionen und dann 1400 mg für die vierte.

Modifiziertes Titrationsschema – intravenöses Donanemab 350 mg für die erste Infusion, 700 mg für die zweite Infusion, 1050 mg für die dritte Infusion und 1400 mg für die vierte Infusion.

Ergebnisse

In Woche 24 hatten die Patienten in der modifizierten Titrationsgruppe eine signifikant niedrigere Rate an ARIA-E als die Patienten in der Standard-Titrationsgruppe (13,7% gegenüber 23,7%).
Die Wahrscheinlichkeit, dass die ARIA-E-Raten mit der modifizierten Titration um mindestens 20 % gesenkt werden konnten, lag bei 94 %, womit das primäre Studienziel von mehr als 80 % erreicht wurde.
Beim MRT nach 24 Wochen waren 86% der Patienten in der modifizierten Titrationsgruppe frei von ARIA-E, verglichen mit 76% der Patienten in der Standard-Titrationsgruppe.
Es gab keinen Unterschied zwischen den beiden Titrationsschemata in Bezug auf andere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse oder Behandlungsabbrüche oder behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse.
Es gab einen Todesfall bei einem Patienten mit laufender ARIA-E in der modifizierten Titrationsgruppe aufgrund einer zerebralen intraparenchymalen Blutung
Die Senkung des Amyloidspiegels war mit dem modifizierten und dem Standard-Titrationsschema vergleichbar (mittlerer Rückgang gegenüber dem Ausgangswert von 56,3 bzw. 58,8 Zentiloiden).

Die Ergebnisse legen nahe, dass “ein verstärkter Titrationsansatz das ARIA-Risiko begrenzen und gleichzeitig eine ausreichende Amyloid-Reduktion aufrechterhalten kann”.

Anti-Amyloid-Antikörper-Präferenz für vaskuläre Aβ-Aggregate erklärt nicht die ARIA-Raten (Abstract: OC35)

Präsentator: Andrew Stern

Die Affinität, mit der Aducanumab, Donanemab und Lecanemab an die zerebrale Amyloid-Angiopathie “off-target” im Vergleich zu “on-target” Plaque-Amyloid binden, wurde als mögliche Erklärung für die unterschiedlichen Raten von Amyloid-bedingten Bildgebungsanomalien mit Ödem und/oder Erguss (ARIA-E) unter den Therapien getestet.

Ergebnisse

Zuvor gemeldete ARIA-E-Raten:
- 35,2% für Aducanumab (*2,8-facher Unterschied)
- 24.0% für Donanemab
- 12,6% für Lecanemab (*2,8-facher Unterschied)

Die bevorzugte Bindung von Antikörpern, die aus Aminosäuresequenzen synthetisiert wurden, an meningeales Amyloid-β 40, das mit CAA angereichert ist, und parenchymales Amyloid-β42, das mit Plaque angereichert ist, wurde um einen Mittelwert erhöht:
- 1,51-fach mit Aducanumab
- 1,63-fach mit Donanemab
- 1,85-fach mit Lecanemab
Es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen den drei Therapien, und die 0,83- bis 1,8-fache bevorzugte Bindung mit Aducanumab erklärt nicht den 2,8-fachen Unterschied in der ARIA-E-Rate im Vergleich zu Lecanemab.

Stern kam zu dem Schluss, dass “die Bevorzugung von Antikörpern für meningeale Amyloid-β 40-reiche Aggregate gegenüber parenchymalen Amyloid-β 42-reichen Aggregaten die Unterschiede in den ARIA-Raten nicht erklären kann.”

Mit künstlicher Intelligenz unterstützte Sicherheitsüberwachung in klinischen Studien zur Alzheimer-Krankheit (Abstract: OC36)

Vortragender: Gustavo Jimenez-Maggiora (USA)

Die Verwendung von natürlicher Sprachverarbeitung und künstlicher Intelligenz (KI) zur Ergänzung der klinisch basierten Kodierung von 980 unerwünschten Ereignissen anhand von Daten aus acht abgeschlossenen Studien mit symptomatischen Alzheimer-Patienten wurde bewertet.

Ergebnisse

Die KI übertraf die traditionelle klinische Kodierung insgesamt (Genauigkeit 88 gegenüber 71 %) und im gesamten Bereich der Kodierhäufigkeit und verbesserte die Genauigkeit auf der Berichtsebene (nach der klinischen Überprüfung durch Experten und der biostatistischen Analyse) um 3-13 %.
Die KI-Kodierung war in einer separaten Kohorte (A4-Studie) von Prä-AD-Patienten mit etwa 70 % vergleichbar mit der klinisch basierten Kodierung, erhöhte aber die Genauigkeit auf der Berichtsebene um 3-5 %.
Die KI-basierte AE-Kodierung war kosteneffektiver, mit einer Kostenreduzierung von ca. 80%.

“Die auf künstlicher Intelligenz basierende Kodierung kann sofort und ohne Genauigkeitsverlust im Vergleich zur Kodierung durch einen Arzt durchgeführt werden, was die Kosten senkt und die Verfügbarkeit von Sicherheitsdaten verbessert”, sagte Jimenez-Maggiora.

Ein ultraschnelles MRT-Protokoll zur Unterstützung von Diagnose und Behandlung der Alzheimer-Krankheit (Abstract: OC34)

Präsentator: Miguel Rosa-Grilo (UK)

Die Variabilität von drei Neurologen bei der Interpretation eines schnellen Bildgebungsscans mit wellengesteuerter fortgeschrittener paralleler Bildgebung wurde mit einem klinischen Standard-Magnetresonanztomographie-Scan (MRT) bei 90 Personen verglichen (schnelle vs. Standard-Scans): 41,1% hatten keine neurodegenerative Gehirnerkrankung; 21,1% hatten Alzheimer; 12,2% hatten eine frontotemporale lobäre Degeneration (FTLD); 8,9% hatten eine vaskuläre kognitive Beeinträchtigung (VCI); und 16,7% hatten andere Diagnosen.

Ergebnisse

Schneller Scan reduziert die Erfassungszeit um etwa 63% im Vergleich zu einem Standardscan (6 min 29 sec gegenüber 17 min 39 sec)
Die Variabilität des schnellen Scans war geringer als die des Standard-Scans, was darauf hindeutet, dass die beiden Methoden nicht unterlegen sind.

Die Kappa-Koeffizienten* für die Inter-Rater-Reliabilität waren:

Normal: Schneller Scan=0,61; Standard-Scan=0,65; zwischen den Scans: 0,80
AD: Schneller Scan=0,38; Standard-Scan=0,42; zwischen den Scans=0,72
FTLD: Schneller Scan=0,79; Standard-Scan=0,71; zwischen den Scans=0,95
VCI: Schneller Scan=0,75; Standard-Scan=0,75; zwischen den Scans=0,95
Andere Diagnosen: Schneller Scan=0,48; Standard-Scan=0,50; zwischen den Scans=0,76

* 0,21-0,40=angemessen; 0,41-0,60=mäßig; 0,61-0,80=erheblich

“Weitere Studien sind erforderlich, um die tatsächliche Zeitersparnis in der Praxis und die ultraschnellen Implementierungen in verschiedenen Feldstärken zu bewerten”, sagte Rosa-Grilo.