Von Lucy Piper, medwireNews-Reporterin
medwireNews: Die Modifizierung der ersten Titrationsdosis der Donanemab-Therapie kann das Risiko für Amyloid-bedingte Bildgebungsanomalien – Ödeme/Effusionen (ARIA-E) bei Patienten mit frühem, symptomatischem Alzheimer (AD) deutlich reduzieren, so das Ergebnis der Phase-3b-Studie TRAILBLAZER-ALZ-6.
Die auf der Konferenz 2024 Clinical Trials on Alzheimer’s Disease (CTAD) in Madrid, Spanien, vorgestellten Ergebnisse zeigen, dass das neue Dosierungsschema das relative Risiko für ARIA-E im Vergleich zum Standardschema um signifikante 41 % reduzierte.
Konkret betraf die Änderung eine der beiden 350-mg-Ampullen Donanemab, die nicht gemäß Standardtitration bei der ersten Infusion und stattdessen bei der dritten Infusion in Woche 8 verabreicht wurde.
Zwei weitere modifizierte Schemata wurden ebenfalls getestet. Obwohl beide mit einer Verringerung des ARIA-E-Risikos assoziiert waren, erreichten sie keine statistische Signifikanz im Vergleich zur Standardtitration.
Insgesamt nahmen 843 Patienten (Durchschnittsalter 73 Jahre; 58 % Frauen) mit AD an der Studie teil. Sie wurden auf randomisierter Basis einem der vier Therapieschemata zugewiesen:
- Standardtitration (n=207) – intravenöses Donanemab alle 4 Wochen in einer 700-mg-Dosis von bei den ersten drei Infusionen und danach 1400 mg bei der vierten Infusion;
- Modifiziertes Titrationsschema (n=212) – intravenöses Donanemab 350 mg bei der ersten Infusion, 700 mg bei der zweiten Infusion, 1050 mg bei der dritten Infusion und 1400 mg bei der vierten Infusion;
- Dosis-Skipping-Schema (n=210) – Donanemab 700 mg bei der ersten Infusion, keine zweite Infusion in Woche 4 und anschließend 1400 mg bei der dritten und vierten Infusion;
- Cmax-Schema (basierend auf der Wirkstoffkonzentration; n= 213) – Donanemab 350 mg jede Woche über 10 Wochen hinweg, gefolgt von 700 mg in den Wochen 12 und 14.
Wenn nötig, erhielten die Therapiegruppen Placebo, um die Verblindung aufrechtzuerhalten.
John Sims (Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, USA) stellte fest, dass „die kumulative Donanemab-Exposition bei den vier Dosierungsschemata in Woche 16 gleich war.“ Im Anschluss daran erhielten alle Therapiegruppen bis Woche 24 monatlich Donanemab.
In der 24. Therapiewoche war die ARIA-E-Rate bei den Patienten, die das modifizierte Titrationsschema erhielten, mit 13,7 % im Vergleich zu 23,7 % in der Standardtitrationsgruppe signifikant geringer.
Das modifizierte Titrationsschema erreichte mit einer Wahrscheinlichkeit von 94 % eine mindestens 20%ige Senkung des ARIA-E-Wertes im Vergleich zur Standardtitration, womit das primäre Studienziel von mehr als 80 % erreicht wurde.
Dies traf allerdings nicht auf das Dosis-Skipping- und das Cmax-Schema zu. ARIA-E traten bei 18,6 % bzw. 18,3 % der Patienten in diesen Gruppen auf, eine numerisch, jedoch nicht signifikant niedrigere Rate als in der Gruppe mit Standardtitration.
In der Magnetresonanztomographie wiesen 86 % der Patienten, die das modifizierte Infusionsschema erhielten, in Woche 24 keine ARIA-E auf, verglichen mit 76 % der Patienten, die die Standardinfusion erhielten, wobei sich die Verteilung über die radiologischen Schweregrade hinweg verbesserte. Symptomatische ARIA-E wurden um 2,8 % bzw. 4,8 % reduziert.
Die Studienteilnehmer wurden nach dem Apolipoprotein-E4-Genotyp stratifiziert und die Reduktionen zugunsten des modifizierten Therapieschemas wurden unabhängig vom Trägerstatus beobachtet. Dabei wurde ein „dramatischer“ Unterschied bei homozygoten Trägern festgestellt, mit 19 % gegenüber 57 % in der Standardtitrationsgruppe, so Sims.
Der Referent wies darauf hin, dass die Unterschiede im Hinblick auf ARIA-E zwischen den beiden Therapieschemata bereits ab der ersten Dosis deutlich wurden, und fügte hinzu, dass die anfängliche Wirkung hinsichtlich Amyloid im Blutgefäß „sehr wahrscheinlich ein Schlüsselaspekt von ARIA-E“ sei.
Zwischen dem modifizierten und dem Standardtitrationsschema gab es keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Raten von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (9,9 vs. 8,7 %), Therapieabbrüchen aufgrund von unerwünschten Ereignissen (5,2 vs. 3,9 %) und therapiebezogenen unerwünschten Ereignissen (48,6 vs. 50,2 %). Sims berichtete jedoch, dass ein Patient mit vorliegender ARIA-E in der Gruppe mit verstärkter Titration aufgrund einer zerebralen intraparenchymalen Blutung verstarb, nachdem er wegen schlaganfallähnlicher Symptome mit einem gewebespezifischen Plasminogenaktivator behandelt worden war.
Er betonte, dass die Verringerung von ARIA-E mit dem modifizierten Therapieschema nicht auf Kosten der Amyloid-Reduktion ging. Die Senkung des Amyloid-Spiegels über 24 Wochen war in beiden Gruppen vergleichbar, mit einem durchschnittlichen Rückgang von 56,3 Zentiloiden (CL) ab Baseline bei der modifizierten Titrationsstrategie und 58,8 CL bei der Standardtitration, ebenso wie die Reduzierung von phosphoryliertem Tau217 im Plasma.
Die TRAILBLAZER-ALZ-6-Studie läuft noch, mit Endpunkten in Monat 12 und 18. Sims kommentierte, dass „angesichts der klinischen Implikationen und der Sicherheitsergebnisse […] geplant ist, [die Ergebnisse] bei den globalen Aufsichtsbehörden einzureichen und mit ihnen eine mögliche Aktualisierung der Labels zu diskutieren.“
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CTAD24; Madrid, Spanien: 29. Oktober bis 1. November
