Par Lucy Piper, journaliste à medwireNews
medwireNews : Une modification de la première dose de titration du traitement par donanémab pourrait réduire significativement le risque d’anomalie d’imagerie liée à l’amyloïde – œdème ou effusion (ARIA-E) chez les patients atteints d’une maladie d’Alzheimer (MA) au stade précoce et symptomatique, selon l’étude de phase IIIb TRAILBLAZER-ALZ 6.
Présentés lors de la conférence CTAD (Clinical Trials on Alzheimer’s Disease) 2024 à Madrid, en Espagne, les résultats montrent que le nouveau schéma posologique réduit significativement le risque relatif d’ARIA-E : de 41 % comparativement au schéma standard.
Plus précisément, la modification concernait la titration standard de l’un des deux flacons de donanémab 350 mg administré lors de la première perfusion, et non lors de la troisième perfusion à huit semaines.
Deux autres schémas modifiés ont également été testés et, bien qu’ils aient tous deux été associés à une réduction du risque d’ARIA-E, ils n’ont pas atteint le seuil de signification statistique comparativement à la titration standard.
Au total, 843 patients (âge moyen 73 ans ; 58 % de femmes) atteints d’une MA ont participé à l’essai et ont été randomisés dans l’un des quatre schémas thérapeutiques :
- titration standard (n = 207) – donanémab en IV toutes les quatre semaines à une dose de 700 mg pendant les trois premières perfusions, puis à 1 400 mg pendant la quatrième perfusion ;
- schéma de titration modifié (n = 212) – donanémab en IV à 350 mg pendant la première perfusion, à 700 mg pendant la deuxième perfusion, à 1 050 mg pendant la troisième perfusion et à 1 400 mg pendant la quatrième perfusion ;
- schéma avec omission d’une dose (n = 210) – donanémab à 700 mg pendant la première perfusion, pas de deuxième perfusion à quatre semaines, et à 1 400 mg pendant les troisième et quatrième perfusions ;
- schéma Cmax (en fonction de la concentration du médicament ; n = 213) – donanémab à 350 mg une fois par semaine pendant 10 semaines, puis à 700 mg aux semaines 12 et 14.
Si nécessaire, les groupes de traitement recevaient un placebo afin de préserver l’insu.
John Sims (Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, États-Unis) a remarqué que « l’exposition cumulée au donanémab dans le cadre des quatre schémas posologiques était la même à la semaine 16 », après quoi tous les groupes de traitement recevaient du donanémab une fois par mois jusqu’à la semaine 24.
À la 24e semaine du traitement, le taux d’ARIA-E chez les patients recevant le schéma de titration modifié était significativement réduit comparativement au groupe sous titration standard, à savoir 13,7 % contre 23,7 %.
Pour le schéma de titration modifié, la probabilité d’obtenir une réduction d’au moins 20 % des ARIA-E comparativement à la titration standard était de 94 %, ce qui répondait à l’objectif principal de l’étude, à savoir une probabilité supérieure à 80 %.
Ce n’était cependant pas le cas pour les schémas avec omission d’une dose et Cmax. Des ARIA-E ont été observées chez respectivement 18,6 % et 18,3 % des patients dans ces groupes, soit un chiffre inférieur comparativement au groupe de titration standard, mais une baisse qui n’est pas significative.
Sur l’imagerie par résonance magnétique à 24 semaines, 86 % des patients ayant reçu le schéma de perfusion modifié ne présentaient aucune ARIA-E, contre 76 % des patients ayant reçu la perfusion standard, avec une meilleure répartition dans les différentes catégories de sévérité radiographique. Les ARIA-E symptomatiques étaient respectivement réduites de 2,8 et de 4,8 %.
Comme l’a déclaré le Dr Sims, les participants de l’étude ont été stratifiés en fonction du génotype de l’apolipoprotéine E4. Des réductions en faveur du schéma thérapeutique modifié ont été observées indépendamment du statut de porteur, en sachant qu’une différence « spectaculaire » a été observée chez les porteurs homozygotes, à savoir des taux de 19 % contre 57 % dans le groupe sous titration standard.
L’intervenant a souligné que les différences d’ARIA-E entre les deux schémas thérapeutiques étaient évidentes dès la première dose, ajoutant que la présence initiale d’amyloïde dans les vaisseaux sanguins « est très probablement » un « aspect clé des ARIA-E ».
Aucune différence significative n’a été observée entre les patients recevant le schéma de titration modifié et le schéma de titration standard en ce qui concerne les taux d’événements indésirables graves (9,9 contre 8,7 %), les arrêts du traitement dus à des événements indésirables (5,2 contre 3,9 %), ou les événements indésirables liés au traitement (48,6 contre 50,2 %). Toutefois, le Dr Sims a signalé qu’un patient présentant des ARIA-E dans le groupe sous titration modifiée était décédé d’une hémorragie cérébrale intraparenchymateuse après avoir reçu un traitement par activateur tissulaire du plasminogène pour des symptômes semblables à ceux d’un accident vasculaire cérébral.
L’intervenant a souligné que la réduction des ARIA-E avec le schéma thérapeutique modifié ne s’est pas faite au détriment de la réduction des plaques amyloïdes. La baisse du taux d’amyloïde au cours des 24 semaines était comparable dans les deux groupes : les diminutions moyennes comparativement aux taux initiaux étaient de 56,3 CL (quantification Centiloïde) avec la stratégie de titration modifiée et de 58,8 CL avec la titration standard. Le même résultat a été observé en ce qui concerne la réduction du taux de protéines tau 217 phosphorylées dans le plasma.
L’étude TRAILBLAZER-ALZ 6 est en cours et comporte des critères d’évaluation à 12 et 18 mois. Le Dr Sims a déclaré que « compte tenu des implications cliniques et des résultats en matière d’innocuité […], nous prévoyons de soumettre [les résultats] aux autorités de réglementation dans le monde entier pour discussion en vue d’une éventuelle mise à jour des AMM. »
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CTAD24 ; Madrid, Espagne : du 29 octobre au 1er novembre