medwireNews 记者 Lucy Piper 报道
medwireNews：据研究人员估计，使用多奈单抗治疗的情况下，淀粉样蛋白斑块的减少主要是在治疗 64 周后实现的。停止治疗后，患者体内的中位再累积率仍然很低。
Ivelina Gueorguieva（美国印第安纳波利斯的礼来公司）在 2024 年阿尔茨海默病与帕金森病会议 (AD/PD 2024) 上介绍了这一研究成果。该成果基于对 1 期研究 (n=61)、TRAILBLAZER- ALZ (n=257) 和扩展 (n=72) 研究以及 TRAILBLAZER-ALZ 2 (n=1736 和增补 9 (n=1047) 研究数据的药效。ALZ (n=257) 和扩展 (n=72) 研究以及 TRAILBLAZER-ALZ 2 (n=1736) 和增补 9 (n=1047) 研究数据的药效学和药代动力学建模。这些研究涉及早期阿尔茨海默病 (AD) 患者。
她的数据预测，将多奈单抗的中位阈值维持在 15 微克/毫升就足以减少淀粉样斑块，但平均而言，超过 80% 的患者维持的多奈单抗浓度在这一阈值之上。
根据 TRAILBLAZER-ALZ 2 中的给药方案和停药标准，对 20,000 名治疗时间超过 76 周的虚拟患者进行了模拟。结果表明，大多数患者在治疗 64 周内实现了淀粉样蛋白斑块清除 (<24.1 centiloids)，即使是基线淀粉样蛋白水平处于最高四分位数的患者也不例外。
淀粉样蛋白清除时间取决于基线淀粉样蛋白水平，但与年龄、载脂蛋白 (APO)E ɛ4 基因型或基线 tau 水平无关。
这些研究结果受到了观察到的个体患者淀粉样蛋白清除预测值的佐证。trailblazer 扩展研究参与者的预测值为 15 至 28 个月（平均 22 个月），trailblazer-alz 2 研究参与者的预测值为 3 至 14 个月（平均 8 个月）。
模拟结果还表明，在 6 个月内实现淀粉样蛋白清除并完成治疗的患者，其淀粉样蛋白斑块在随后的 5 年中并未大幅增加，再累积率的中位数估计为 2.8 centiloids/年。
Gueorguieva 说，因此使用多奈单抗治疗 “使患者的斑块累积轨迹与未经治疗的淀粉样蛋白阴性人群相似。”
阿尔茨海默病综合评定量表》的疾病进展模型表明，与安慰剂相比，多奈单抗诱导的淀粉样斑块减少效应与疾病进展的显著减缓相关，这在轻度认知障碍 (MCI) 患者和中低 tau 值参与者身上尤其如此，”这表明尽早治疗患者能带来更多益处，” Gueorguieva 指出。Gueorguieva 指出。
与安慰剂相比，这种减缓疾病进展的效果会随着时间的推移而增大。但演讲者说，模拟结果表明，一旦淀粉样蛋白被清除，治疗所产生的影响就很小，而且可停止治疗，这是因为淀粉样蛋白一旦被清除，再次出现的速度非常缓慢。
至于暴露安全性，尤其是淀粉样蛋白相关成像异常-水肿/渗出 (aria-e) 的风险。 时间-事件危险参数模型表明，在所测试的 21 个可能的协变量中，这主要是由于APOEɛ4 基因型、基线微出血次数增加、稳态时多奈单抗的平均浓度较高以及平均动脉血压升高导致的。
据估计，与非携带者相比，在治疗第 24 周时，APOE ɛ4杂合子发生 ARIA-E 的几率显著增加了 1.8 倍，纯合子发生 ARIA-E 的几率显著增加了 3.9 倍。这与基线微出血量（至多 4 次）呈线性关系：稳态多奈单抗平均浓度最高为 233 微克/毫升的患者发生 aria-e 的几率是浓度中位数 52 微克/毫升患者的 1.2 倍，基线平均动脉血压最高为 135 毫米汞柱的患者发生 aria-e 的几率增加了 1.04 倍。
Gueorguieva 强调说：”免疫原性对 ARIA-E 风险没有影响。”
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2024 年阿尔茨海默病与帕金森病会议 (ad/pd 2024)； 葡萄牙里斯本： 3 月 5 日至 9 日
