仑卡奈单抗给药三年仍有益于早期 AD 患者
medwireNews 记者 Lucy Piper 报道
medwireNews: 仑卡奈单抗的三年疗效和安全性数据表明有持续的治疗获益，在疾病早期阶段开始用药的患者尤为如此。
在美国宾夕法尼亚州费城召开的 2024 年阿尔茨海默病协会国际会议上，Christopher van Dyck（美国康涅狄格州耶鲁大学纽黑文医学院）介绍了这一研究结果。
在核心 III 期 CLARITY AD 试验 的开放标签扩展阶段，最初的 1795 例患者中有近 1500 例患者参加，参与者在用药 18 个月后继续接受每 2 周一次 10 mg/kg 仑卡奈单抗静脉输注，或者由安慰剂治疗转为该药物治疗。
这些患者在 36 个月内的可用数据显示，临床痴呆评定量表-各项之和（CDR-SOB）评分较基线平均恶化 3.09 分。18 个月后，仑卡奈单抗治疗患者与安慰剂治疗患者的 CDR-SOB 差异均值为 0.45 分；36 个月后，仑卡奈单抗治疗组与 ADNI 研究中具有相似人口统计学特征和疾病分期的匹配历史对照组相比，差异增加至平均 0.95 分。
18 个月后继续治疗的患者的 CDR-SOB 认知能力下降显著低于 18 个月后由安慰剂治疗转为该药物治疗的患者，但两组患者与对照组相比均有所改善。
应答者分析还表明，仑卡奈单抗治疗 36 个月内，AD 进展显著减缓了 30%，而 CDR-SOB 评分从轻度认知障碍（0.5–4.0 分）转变为轻度 AD 痴呆（4.5–9.0 分）或轻度至中度痴呆（9.5–15.1 分）的时间也显著减缓。
Van Dyck 强调，在基线时无 tau 蛋白水平或 tau 蛋白水平较低（标准化摄取值比值 [SUVR] ＜1.06）的 141 例患者（占总人数的 41.2%）中，“第 18 个月至第 36 个月期间评分稳定或有所改善”。
在继续仑卡奈单抗治疗的患者中，59% 的患者在 36 个月后的 CDR-SOB 评分没有下降，51% 的患者评分有所改善，阿尔茨海默病评估量表-认知子量表（ADAS-Cog14）和轻度认知障碍日常生活活动能力量表（ADCS-MCI-ADL）的结果也类似。
鉴于无 tau 蛋白或低 tau 蛋白的患者样本量较小，van Dyck 给出了基线淀粉样蛋白水平较低（＜60 Centiloids）的患者（占总人数的一半多一点）的结果，他们在接受仑卡奈单抗治疗后也持续得到改善。36 个月后，46% 的患者的 CDR-SOB 评分显示无认知能力下降，而33% 的患者的评分有所改善。同样，ADAS-Cog14 和 ADCS-MCI-ADL 的结果也类似。
Van Dyck 说道：“其中真正的信息是，这些病理学表现少的人群接受仑卡奈单抗治疗的效果特别好，这确实强调了早期使用仑卡奈单抗治疗干预的重要性。”
生物标志物结果支持在 18 个月后淀粉样蛋白清除后继续治疗。此时（开放标签扩展阶段的基线），约 70% 的患者为淀粉样蛋白阴性（＜30 Centiloids），但持续治疗后仍有明显的临床改善。淀粉样蛋白 PET 的变化微乎其微，但淀粉样蛋白-β 42/40 比值的变化持续得到改善。
Van Dyck 说道，在核心 CLARITY AD 试验中，还有证据表明，通过测量血浆磷酸化 (p)-tau217 发现 tau 蛋白病理学变化的速度减缓，用于追踪 tau 蛋白缠结的脑脊液微管结合区-tau243 蛋白表现尤为明显，治疗 18 个月后，该病理学变化的速度减慢了 44%。
他报告称，“长期 [仑卡奈单抗] 治疗期间没有发现有临床意义的新不良事件。”评估了约 3480 人年（person-year）的药物暴露量数据，其中 450 多例患者的平均治疗时间为 2.2 年和 3.0 年。
Van Dyck 说：“随着暴露量的增加，发生一些不良事件（如严重不良事件和死亡）的患者比例增加，但当我们将其标准化到人月（person-month）时，则完全没有增加。”
例如，在 CLARITY AD 核心和扩展研究的 1616 例患者中，36 个月期间，淀粉样蛋白相关成像异常水肿（ARIA-E）的发生率为 14.7%。而 18 个月期间，在接受仑卡奈单抗治疗的 898 例患者中，该事件的发生率为 12.6%，在接受安慰剂治疗的 897 例患者中，该事件的发生率为 1.7%。然而，在对暴露月数进行校正后，36 个月期间，该事件的发生率为 6.8/100 人年。而 18 个月期间，该事件的发生率分别为每 9.6/100 人年 和 1.2/100 人年。
Van Dyck 解释道，治疗头 6 个月期间，ARIA-E 的风险最大，之后的发生率较低，与安慰剂治疗的发生率相当。
他补充道，ARIA 与“长期进展加速”并无关联，对出现和未出现 ARIA 的患者分别进行的分析表明，至 CDR-SOB 恶化的时间相似。
仑卡奈单抗治疗的理想维持剂量
Larisa Reyderman（卫材公司）解释道，仑卡奈单抗的这些长期治疗获益源于该药物靶向神经毒性寡聚体和原纤维的双重作用机制，淀粉样蛋白斑块被清除后，神经毒性寡聚体和原纤维仍在继续产生。
在探讨继续进行仑卡奈单抗治疗的理由的几个演讲中，她进行了一个演讲，其中解释了 II 期研究 201 的生物标志物结果以及仑卡奈单抗研究团队创建的半作用机制药代动力学和药效学模型如何表明“在清除淀粉样蛋白后，第 18 个月或第 24 个月后仑卡奈单抗治疗的理想维持剂量是 10 mg/kg 每月一次。”
她展示了研究 201 中 31 例患者的数据，这些患者接受了为期 18 个月的 10 mg/kg 仑卡奈单抗每 2 周一次治疗，然后平均停止治疗 2 年，结果表明“停止治疗会产生不利影响。”
在这 2 年中，治疗的临床疗效得到维持，但认知能力下降的速度却恢复到接受安慰剂治疗的 40 例患者的水平。
中断治疗后，淀粉样蛋白正电子发射断层扫描（PET）的再蓄积率为 21%，淀粉样蛋白-β 42/40 比值恶化了 47%，血浆神经胶质纤维酸性蛋白（GFAP）、p-tau181 和 p-tau217 的再蓄积率分别为 30%、24% 和 13%。
药代动力学和药效学模型包括研究 201 核心阶段和开放标签扩展阶段长达 110 个月的仑卡奈单抗暴露量数据以及 CLARITY AD 核心阶段和开放标签扩展阶段长达 54 个月的仑卡奈单抗暴露量数据。
她指出，这些模型表明“停止治疗后的体液生物标志物变化是衡量疾病进展的更灵敏的指标。”
仑卡奈单抗治疗对淀粉样蛋白-β 42/40 比值的影响在 6 个月后丧失一半，而对淀粉样蛋白 PET 的影响在 12.1 年内丧失一半。对于 p-tau181 和 GFAP，分别在 1.6 年和 1.7 年后丧失一半的治疗效果。
根据模型预测，在 18 个月或 24 个月后，每月一次用药 10 mg/kg 维持剂量的仑卡奈单抗足以防止淀粉样蛋白的再蓄积和血浆生物标志物恶化。
根据测量淀粉样蛋白 PET 和 CDR-SOB 得到的临床结果来看，维持剂量的效果也与每 2 周给药一次持续 4 年的效果相当。
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AAIC24；美国宾夕法尼亚州费城：7 月 28 日至 8 月 1 日
