多奈单抗的 TRAILBLAZER-ALZ 2 试验结果如何应用于临床？
medwireNews 记者 Lucy Piper 报道
medwireNews: 在 2024 年阿尔茨海默病协会国际会议上，有一场会议深入探讨了 TRAILBLAZER-ALZ 2 数据与临床实践中使用多奈单抗的联系，包括疗效、ARIA 风险和限时用药。
在宾夕法尼亚州费城，Jennifer Zimmer（礼来公司）首先概述了多奈单抗在 TRAILBLAZER-ALZ 2 中的临床疗效，并提醒与会代表关注以下关键要点。
其中包括：根据每 3 个月一次的临床痴呆评定量表-总体评分（CDR-GS）评估，治疗 76 周时，多奈单抗使得阿尔茨海默病（AD）进展到下一阶段的风险相较于安慰剂降低 37%，并且由轻度认知障碍（CDR-GS=0.5）进展到中度 AD（CDR-GS≥2）的患者减少了 50%。
在基线时正电子发射断层扫描（PET）检测到 tau 蛋白为中低水平和高水平的患者中，疗效一致。治疗 18 个月后，AD 进展的风险相较于安慰剂分别降低 39% 和 38%。
在按年龄、性别、临床分期、tau PET 类别、载脂蛋白（APO）E Ɛ4 基因型和人种进行的亚组分析中，多奈单抗治疗的临床疗效优于安慰剂，但 Zimmer 指出：“有些亚组的人数相当少，无法进行统计比较。”
她还指出，治疗后淀粉样蛋白 PET、血浆磷酸化 (p)-tau 217 和血浆神经胶质纤维相关蛋白（GFAP）降低，支持多奈单抗治疗，在整个人群以及西班牙裔/拉丁裔参与者和黑人/非裔美国人参与者等代表性不足的人群中均可见该现象。
管理 ARIA 风险
Alessandro Biffi（礼来公司）讨论了淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA）的风险，他说这是“与淀粉样蛋白清除有关联的药物类别相关安全性风险”，但该风险“可控。”
最常见的症状是头痛、意识模糊、恶心/头晕，较少见的症状是步态障碍、神经精神障碍和视觉损害。Biffi 指出，罕见的症状包括惊厥发作、局部神经功能缺陷（可模拟缺血性卒中）和脑病。
在 TRAILBLAZER-ALZ 2 中接受多奈单抗治疗的 853 例患者中，24.0% 的患者出现 ARIA-E（水肿），31.4% 的患者出现 ARIA-H（微出血）。而在接受安慰剂治疗的患者中，2.1% 的患者出现 ARIA-E（水肿），13.6% 的患者出现 ARIA-H（微出血）。
Biffi 指出，ARIA-E 事件主要（93%）是轻度至中度放射影像事件，在接受多奈单抗治疗的患者中，18% 的患者无症状，6% 的患者有症状。然而，1.5% 的患者发生了严重 ARIA-E 事件，3 例（0.4%）发生严重 ARIA-E 事件的患者死亡。
研究小组对 TRAILBLAZER-ALZ 2、TRAILBLAZER-ALZ 2 增补、TRAILBLAZER-ALZ 以及其他正在进行的试验中接受多奈单抗治疗的患者的 ARIA 事件进行了调查，发现大多数患者只发生过一次 ARIA-E，而且当再次使用多奈单抗时，ARIA-E 往往不会再次发生，少数发生 ARIA-E 的患者基本没有症状。
为了解潜在的 ARIA 风险因素，研究者应用了包含 42 个变量在内的机器学习模型。
ARIA-E 的最大风险因素是 APOE Ɛ4 纯合体、有 2–4 处微出血和基线时有表面铁沉积症，与不携带 APOE Ɛ4、没有微出血或表面铁沉积症相比，有这些表现的风险分别增加了 4.6 倍、2.5 倍和 2.2 倍。
ARIA-H 的最大风险因素是有 APOE Ɛ4 基因型和基线时有表面铁沉积症。
Biffi 说道，使用抗血栓药物不会增加 ARIA 的风险，使用抗血栓药物与 APOE Ɛ4 基因型之间也没有相互作用。基线淀粉样蛋白水平和平均动脉压对 ARIA 风险的影响也很小。
他总结道，在治疗前识别高风险患者“是 ARIA 风险管理的第一块基石，其次是严格遵守 MRI（磁共振成像）监测计划、剂量滴定、中断或必要时停药，以及在出现严重或有症状的 ARIA 时使用皮质类固醇。”
限时用药
Emily Collins（礼来公司）讨论了 TRAILBLAZER-ALZ 2 数据支持限时用药的事实。
其依据是，当患者达到停药标准（平均淀粉样蛋白 PET 水平为 24.1 centiloids [CL]）时，淀粉样蛋白 PET 水平仍然很低。这种情况从第 24 周和第 52 周开始出现。此外，治疗结束后，安慰剂组和多奈单抗治疗组的临床痴呆评定量表-各项之和（CDR-SOB）的得分差异继续扩大。
Collins 说，在了解何时停止治疗方面，MRI 扫描成像为阴性可能是可行的判断方法，表明多奈单抗治疗患者在治疗 6 个月后的脑部扫描结果与淀粉样蛋白阴性患者的脑部扫描结果相似。
她还指出，接受多奈单抗治疗的参与者中约有三分之二在治疗 12 个月时达到淀粉样蛋白 PET ＜24.1 CL，因此这可能是进行扫描的时间点。她补充道，高基线淀粉样蛋白水平与达到 ＜24.1 CL 的淀粉样蛋白阈值的时间相对应。
不过，Collins 得出的结论是，目前的证据“不支持使用血浆 p-tau217 确定多奈单抗治疗的淀粉样蛋白清除率。”她解释道，这是因为 p-tau217 与淀粉样蛋白和 tau 都有关联，因此在淀粉样蛋白被清除后，p-tau217 仍能反映 tau 的病理学变化。
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AAIC24；美国宾夕法尼亚州费城：7 月 28 日至 8 月 1 日
