ルーシー・パイパー（medwireNews記者）
medwireNews: 抗アミロイドモノクローナル抗体治療ではプラークアミロイドよりも脳アミロイド血管症（CAA）に結合親和性を持つことでは、アミロイド関連画像異常（ARIA）の発生率を説明できないことが研究結果から示唆されている。
アデュカヌマブ、ドナネマブ、レカネマブがプラークアミロイドβと比較してCAAアミロイドβに結合する親和性は、これらの抗アミロイド抗体によるARIA浮腫/滲出液（ARIA-E）率に違いが見られるにもかかわらず、「区別がつかない」ほどであるとアンドリュー・スターン氏（ブリガム・アンド・ウィメンズ病院、マサチューセッツ州ボストン）は発表した。
スペインのマドリードで開催された2024年アルツハイマー病臨床試験（CTAD）会議で同氏は、報告されているARIA-E発生率がアデュカヌマブで35.2%、ドナネマブで24.0%、レカネマブで12.6%であり、アデュカヌマブではレカネマブに比べて2.8倍高いことを指摘した。
スターン氏によれば、CAA負荷がARIA リスクを予測すること、ARIA-Eと炎症性CAAの間には臨床放射線学的類似性があること、そして死後解剖されたARIA-E致死症例の評価が血管炎に似ていることから、血管系への影響が寄与因子の可能性があるとの提起がなされた。
そのため研究者らは、「ARIA-E は、アミロイドプラークへのオンターゲット結合ではなく、抗アミロイド抗体のCAAアミロイドへのオフターゲット結合によるものである」という仮説を立て、その場合、CAAアミロイドへの相対的結合の大きい順序と、抗アミロイドモノクローナル抗体間のARIA-E率の順序が一致するはずであるとした。
抗体選好を測定するために、研究チームは平均年齢74.3歳のアルツハイマー病（AD）およびCAAを患う患者18人（うち女性9人）の死後脳抽出物を使用した。 ほとんどがアポリポタンパク質Ɛ4キャリア（ヘテロ接合型9名、ホモ接合型6名）だったが、すべてのキャリアが対象となった。
スターン氏によると、研究チームは、「CAAとARIAの両方のホットスポットである」ことから、凍結した後頭葉灰白質とその上にある髄膜を対にして採取し、組織を均質化して遠心分離し、上清を得た。 研究チームは、公開された特許アミノ酸配列から合成した抗体を使用して、CAAが豊富な髄膜アミロイドβ40とプラークが豊富な実質アミロイドβ42への結合に対する抗体選好を測定した。
2つの比率が計算された。 1番目は「MP KD比」で、これは抗体がプラークアミロイドよりもCAAに結合選好する親和性を測る指標である。 これでは、抗体間に違いは見られなかった。
具体的には、プラークよりCAAに結合する割合が、アデュカヌマブでは平均1.51倍、ドナネマブでは1.63倍、レカネマブでは1.85倍増加した。これは治療法のARIA-E率に基づく「数値的には予想された順序」ではあるものの、有意な差はなかったとスターン氏は述べた。
アデュカヌマブがプラークアミロイドβよりもCAAに結合する傾向は0.83～1.8倍であり、ARIAの2.8倍の差を説明することはできない。
スターン氏は、「予想されること」とは反対に、ホモ接合型アポリポタンパク質ε4保有者はCAAに対する抗体選好が低いようだと付け加えた。
2番目の比率は「MP Bmax比率」で、CAAまたはプラークアミロイドのいずれかに結合できるアミロイドβの量を測定するもので、ドナネマブはアデュカヌマブやレカネマブと比較してアミロイドβ抗原量がわずかに低いことが示された。
スターン氏はまた、この研究結果が、アデュカヌマブとレカネマブが実質と髄膜の両方に結合するアミロイドβの間に「完全な相関関係」を示していると強調した。 同氏は、これは「レカネマブにはアクセスできるがアデュカヌマブにはアクセスできない特別なプロトフィブリル集団は存在しない […] 両者ともアミロイドβの同じ集団に結合する」ことを意味するとし、 よって、これは異なるエピトープで起こるのだろうと述べた。
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CTAD24； スペイン、マドリード: 10月29日～11月1日
