Di Lucy Piper, giornalista di medwireNews
medwireNews: Una modifica della prima dose di titolazione del trattamento con donanemab potrebbe ridurre significativamente il rischio di anomalie di imaging correlate all’amiloide caratterizzate da edema e/o versamento (ARIA-E), nei pazienti con malattia di Alzheimer (AD) in fase iniziale e sintomatica, secondo quanto suggerito dallo studio di fase 3b TRAILBLAZER-ALZ 6.
I risultati presentati alla conferenza sugli studi clinici sulla malattia di Alzheimer 2024 (CTAD) a Madrid, in Spagna, mostrano che il nuovo regime di dosaggio ha ridotto in modo significativo il rischio relativo di ARIA-E del 41% rispetto al regime standard.
In particolare, la modifica prevedeva che una delle due fiale di donanemab 350 mg somministrate alla prima infusione secondo la titolazione standard venisse invece somministrata alla terza infusione a 8 settimane.
Sono stati testati anche altri due regimi modificati che, pur essendo entrambi associati a riduzioni del rischio di ARIA-E, non hanno raggiunto la significatività statistica rispetto alla titolazione standard.
In totale, 843 pazienti (età media 73 anni; 58% donne) con AD hanno partecipato allo studio e sono stati assegnati in modo casuale a uno dei quattro regimi di trattamento:
- Titolazione standard (n=207): donanemab per via endovenosa ogni 4 settimane alla dose di 700 mg per le prime tre infusioni e poi a 1400 mg per la quarta;
- Regime di titolazione modificato (n=212): donanemab per via endovenosa alla dose di 350 mg per la prima infusione, 700 mg per la seconda infusione, 1050 mg per la terza infusione e 1400 mg per la quarta infusione;
- Regime con salto di una dose (n=210): donanemab 700 mg per la prima infusione, nessuna seconda infusione a 4 settimane e 1400 mg per la terza e quarta infusione;
- Regime con Cmax (basato sulla concentrazione di farmaco; n=213): donanemab 350 mg ogni settimana per 10 settimane, seguito da 700 mg alle settimane 12 e 14.
Quando necessario, i gruppi di trattamento hanno ricevuto un placebo per mantenere in cieco la frequenza del dosaggio.
John Sims (Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, Stati Uniti) ha osservato che “l’esposizione cumulativa a donanemab per i quattro regimi di dosaggio era la stessa entro la 16a settimana”, dopodiché tutti i gruppi di trattamento hanno ricevuto donanemab mensilmente fino alla 24a settimana.
Alla settimana 24 di trattamento, il tasso di ARIA-E nei pazienti che ricevevano il regime di titolazione modificato si presentava significativamente ridotto rispetto a quello del braccio di titolazione standard, ossia 13,7% rispetto a 23,7%.
Il regime di titolazione modificato aveva una probabilità del 94% di ottenere una riduzione di almeno il 20% delle ARIA-E rispetto alla titolazione standard, raggiungendo così l’obiettivo primario dello studio di oltre l’80%.
Tuttavia, ciò non si è verificato per il regime con salto di una dose e quello con Cmax. Le ARIA-E si sono verificate rispettivamente nel 18,6% e nel 18,3% dei pazienti di questi gruppi, una percentuale numericamente ma non significativamente inferiore a quella del gruppo di titolazione standard.
Alla risonanza magnetica a 24 settimane, l’86% dei pazienti a cui era stato somministrato il regime di infusione modificato era libero da ARIA-E, rispetto al 76% di quelli che avevano ricevuto l’infusione standard, con una migliore distribuzione nelle categorie di gravità radiografica. I casi di ARIA-E sintomatici sono stati ridotti rispettivamente del 2,8% e del 4,8%.
I partecipanti allo studio sono stati stratificati in base al genotipo dell’apolipoproteina E4 e le riduzioni a favore del regime terapeutico modificato sono state osservate indipendentemente dallo stato di portatore, con una differenza “spiccata” per gli omozigoti, ha detto Sims, con tassi del 19% rispetto al 57% nel gruppo di titolazione standard.
Il relatore ha sottolineato che le differenze in termini di ARIA-E tra i due regimi di trattamento sono state evidenti fin dalla prima dose, aggiungendo che la presenza iniziale dell’amiloide nel vaso sanguigno “è molto probabile” che sia un “aspetto chiave per quanto riguarda le ARIA-E.”
Non vi è stata alcuna differenza significativa tra i pazienti che hanno ricevuto il regime di titolazione modificato e quello standard per quanto riguarda i tassi di eventi avversi gravi (9,9 vs 8,7%), di interruzione del trattamento a causa di eventi avversi (5,2 vs 3,9%) o di eventi avversi correlati al trattamento (48,6 vs 50,2%). Tuttavia, Sims ha riferito che un paziente con ARIA-E in corso nel gruppo di titolazione avanzata è deceduto a causa di un’emorragia cerebrale intraparenchimale dopo aver ricevuto un trattamento con attivatori tissutali del plasminogeno per sintomi simili all’ictus.
Ha sottolineato che la riduzione di ARIA-E con il regime di trattamento modificato non è avvenuta a spese della riduzione dell’amiloide. La riduzione dell’amiloide nelle 24 settimane è stata paragonabile per i due gruppi, con diminuzioni medie rispetto al basale di 56,3 centiloidi (CL) con la strategia di titolazione modificata e di 58,8 CL con la titolazione standard, così come è risultata simile anche la riduzione della tau217 fosforilata nel plasma.
Lo studio TRAILBLAZER-ALZ 6 è in corso, con endpoint a 12 e 18 mesi, e Sims ha commentato che “date le implicazioni cliniche e i risultati sulla sicurezza […], prevediamo di presentare e discutere [i risultati] con le autorità regolatorie mondiali per eventuali aggiornamenti delle indicazioni.”
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CTAD24; Madrid, Spagna: 29 ottobre – 1 novembre
