Di Lucy Piper, giornalista di medwireNews
medwireNews: I ricercatori hanno stimato che la riduzione delle placche di amiloide ottenuta con donanemab si verifica in gran parte entro 64 settimane e, una volta sospeso il trattamento, il tasso di riaccumulo mediano nei pazienti rimane basso.
I risultati, presentati da Ivelina Gueorguieva (Eli Lilly, Indianapolis, USA) alla conferenza AD/PD 2024, si basano sulla modellazione farmacodinamica e farmacocinetica dei dati provenienti da uno studio di fase 1 (n=61), dagli studi TRAILBLAZER-ALZ (n=257) ed Extension (n=72), TRAILBLAZER-ALZ 2 (n=1736) e Addendum 9 (n=1047) che hanno coinvolto pazienti con malattia di Alzheimer (AD) precoce.
I dati della ricercatrice prevedevano che il mantenimento di una soglia mediana di donanemab pari a 15 µg/mL fosse sufficiente per ridurre le placche di amiloide, ma in media più dell’80% dei pazienti ha mantenuto concentrazioni superiori alla soglia.
Secondo le simulazioni di 20.000 pazienti virtuali oltre le 76 settimane, basate sul regime di dosaggio e sui criteri di interruzione dello studio TRAILBLAZER-ALZ 2, la maggior parte dei pazienti ha raggiunto la clearance delle placche di amiloide (<24,1 centiloidi) entro 64 settimane di trattamento, anche quelli nel quartile più alto per i livelli di amiloide al basale.
Il tempo di clearance dell’amiloide dipendeva dai livelli basali di amiloide, ma non dall’età, dal genotipo dell’apolipoproteina (APO)E ɛ4 o dal livello basale di tau.
Questi risultati sono stati supportati dalle previsioni di amiloide osservate nei singoli pazienti, che variavano da 15 a 28 mesi (con una media di 22 mesi) per i partecipanti allo studio TRAILBLAZER Extension e da 3 a 14 mesi (con una media di 8 mesi) nello studio TRAILBLAZER-ALZ 2.
Le simulazioni hanno anche dimostrato che i pazienti che hanno ottenuto la clearance dell’amiloide e hanno completato il trattamento entro 6 mesi non hanno avuto un aumento sostanziale delle placche di amiloide nei 5 anni successivi, con un tasso di riaccumulo stimato in una mediana di 2,8 centiloidi/anno.
Gueorguieva ha affermato che il trattamento con donanemab ha quindi “posto i pazienti su una traiettoria di accumulo delle placche simile a quella dei soggetti negativi all’amiloide non trattati.”
L’effetto della riduzione delle placche di amiloide indotta da donanemab è stato associato a un significativo rallentamento della progressione della malattia rispetto al placebo, secondo i modelli di progressione della malattia sulla Integrated Alzheimer’s Disease Rating Scale, in particolare nei partecipanti con decadimento cognitivo lieve (MCI) e nei soggetti con tau medio-bassa, “suggerendo che il trattamento precoce dei pazienti fornisce maggiori benefici”, ha sottolineato Gueorguieva.
Questo rallentamento nella progressione della malattia è aumentato nel tempo rispetto al placebo, ma la relatrice ha affermato che, sulla base delle simulazioni, dopo l’eliminazione dell’amiloide il trattamento ha un impatto minimo e potrebbe essere interrotto, poiché una volta rimossa l’amiloide, la ricomparsa avviene molto lentamente.
In termini di sicurezza dell’esposizione, in particolare per quanto riguarda il rischio di anomalie di imaging correlate all’amiloide-edema/effusioni (ARIA-E), un modello parametrico di rischio basato sul tempo all’evento ha mostrato che, su 21 possibili covariate testate, il rischio era in gran parte determinato dal genotipo APOE ɛ4, dall’aumento del numero di microemorragie al basale, dalla maggiore concentrazione media di donanemab allo stato stazionario e dall’aumento della pressione arteriosa media.
Si è stimato che le probabilità di ARIA-E alla settimana 24 di trattamento sono significativamente aumentate di 1,8 volte per i soggetti eterozigoti per APOE ɛ4 e di 3,9 volte per gli omozigoti rispetto ai non-portatori, in modo lineare con un numero di microemorragie al basale inferiore o pari a 4, di 1,2 volte per i pazienti con le più alte concentrazioni medie di donanemab allo stato stazionario, pari a 233 µg/mL rispetto al livello mediano di 52 µg/mL, e di 1,04 volte nei pazienti con la più alta pressione arteriosa media al basale pari a 135 mmHg.
Gueorguieva ha sottolineato che “l’immunogenicità non ha avuto nessun impatto sul rischio di ARIA-E.”
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