Par Lucy Piper, journaliste à medwireNews
medwireNews : D’après les estimations des chercheurs, la réduction des plaques amyloïdes obtenue sous donanémab se produit en grande partie après 64 semaines de traitement ; une fois le traitement terminé, le taux médian de nouvelle accumulation reste faible.
Ces résultats, présentés par Ivelina Gueorguieva (Eli Lilly, Indianapolis, États-Unis) lors de la conférence AD/PD 2024, s’appuient sur la modélisation pharmacodynamique et pharmacocinétique de données issues d’une étude de phase I (n = 61), des études TRAILBLAZER-ALZ principale (n = 257) et d’extension (n = 72), de l’étude TRAILBLAZER-ALZ 2 (n = 1 736) et de son addendum 9 (n = 1 047), qui portaient toutes sur des patients atteints d’une maladie d’Alzheimer à un stade précoce.
Selon ces données, un seuil médian de donanémab de 15 µg/ml devrait suffire pour réduire les plaques amyloïdes. Dans les faits, en moyenne, plus de 80 % des patients conservaient des concentrations supérieures à ce seuil.
D’après les simulations effectuées sur 20 000 patients virtuels au-delà de 76 semaines, en reprenant le schéma posologique et les critères d’arrêt du traitement de l’étude TRAILBLAZER-ALZ 2, la plupart des patients obtenaient une élimination des plaques amyloïdes (<24,1 sur l’échelle « centiloid ») dans un délai de 64 semaines de traitement, même ceux dont les niveaux d’amyloïde au début du traitement se situaient dans le quartile supérieur.
Le délai d’élimination des plaques amyloïdes dépendait des niveaux initiaux d’amyloïde, mais pas de l’âge, du génotype de l’apolipoprotéine (APO)E ɛ4 ni des niveaux initiaux de protéine tau.
Ces résultats ont été confirmés par les prévisions observées chez des patients individuels, prévisions qui allaient de 15 à 28 mois (en moyenne 22 mois) pour les participants de l’étude TRAILBLAZER d’extension et de 3 à 14 mois (en moyenne 8 mois) pour les participants de l’étude TRAILBLAZER-ALZ 2.
Chez les patients ayant obtenu une élimination des plaques amyloïdes et terminé le traitement dans un délai de 6 mois, les simulations n’ont par ailleurs montré aucune augmentation substantielle des plaques amyloïdes au cours des 5 années suivantes, le taux médian de nouvelle accumulation étant estimé à 2,8/an sur l’échelle « centiloid ».
Selon Ivelina Gueorguieva, le traitement par donanémab a donc « placé les patients sur une trajectoire d’accumulation de plaques similaire à celle des personnes non traitées et ne présentant aucun dépôt amyloïde initial. »
D’après les modèles de progression de la maladie reposant sur l’échelle d’évaluation intégrée de la maladie d’Alzheimer (iADRS), la réduction des plaques amyloïdes induite par le donanémab était associée à un ralentissement significatif de la progression de la maladie comparativement au placebo, en particulier chez les participants atteints de troubles cognitifs légers (MCI) et chez les personnes présentant un niveau de protéine tau faible à intermédiaire. Ce résultat « laisse penser qu’un traitement plus précoce apporte un bénéfice supérieur », a souligné Ivelina Gueorguieva.
Ce ralentissement de la progression de la maladie était de plus en plus marqué au fil du temps comparativement au placebo, mais, comme l’a expliqué l’intervenante : d’après les simulations, une fois que les plaques amyloïdes sont éliminées, le traitement a peu d’impact et pourrait être arrêté, dans la mesure où la réapparition de l’amyloïde est alors très lente.
L’intervenante a également évoqué l’innocuité de l’exposition au médicament, en particulier le risque d’anomalies d’imagerie liées à l’amyloïde – œdèmes / épanchements (ARIA-E). Une modélisation paramétrique du délai avant ces événements a montré que, parmi les 21 covariables testées, ce phénomène était largement dû à : la présence d’un génotype APOE ɛ4 ; un nombre supérieur de micro-hémorragies initiales ; une concentration moyenne à l’équilibre du donanémab plus élevée ; et une tension artérielle moyenne supérieure.
D’après les estimations, le risque d’ARIA-E à 24 semaines de traitement augmentait significativement : il était multiplié par 1,8 chez les hétérozygotes APOE ɛ4 et par 3,9 chez les homozygotes comparativement aux non-porteurs ; il augmentait de façon linéaire en présence de jusqu’à quatre micro-hémorragies initiales ; il était multiplié par 1,2 pour les patients présentant les concentrations moyennes à l’équilibre de donanémab les plus élevées, soit 233 µg/ml comparativement au niveau médian de 52 µg/ml ; et il était multiplié par 1,04 pour les patients présentant la tension artérielle moyenne initiale la plus élevée, soit 135 mmHg.
Ivelina Gueorguieva a souligné que « l’immunogénicité n’avait aucun impact sur le risque d’ARIA-E. »
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