Por Lucy Piper, reportera de medwireNews
medwireNews: Según la investigación, la afinidad de unión de los tratamientos antiamiloides con anticuerpos monoclonales a la angiopatía amiloide cerebral (AAC) en relación con la placa amiloide no parece explicar las tasas de anomalías en las neuroimágenes relacionadas con el amiloide (ARIA).
La afinidad con la que el aducanumab, el donanemab y el lecanemab se unen al amiloide-β de la AAC en relación con el amiloide-β de la placa es idéntica, a pesar de las diferencias observadas en las tasas de derrames/edemas de las ARIA (ARIA-E) con estos anticuerpos antiamiloides, dijo Andrew Stern (Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts, EE.UU.).
En su intervención durante la conferencia 2024 Clinical Trial son Alzheimer’s Disease (CTAD), celebrada en Madrid (España), citó las tasas de ARIA-E observadas: 35,2 % para el aducanumab, 24,0 % para el donanemab y 12,6 % para el lecanemab, siendo 2,8 veces mayor con el aducanumab que con el lecanemab.
Stern señaló que los efectos sobre la vasculatura se han propuesto como un posible factor contribuyente ya que la carga de AAC predice el riesgo de ARIA, existe una similitud clinicorradiológica entre las ARIA-E y la AAC inflamatoria, y la evaluación de los casos mortales de ARIA-E, en los que se ha practicado una autopsia ha sido parecida a la vasculitis.
Por lo tanto, los investigadores plantearon la hipótesis de que «las ARIA-E se deben a la unión inespecífica de los anticuerpos antiamiloide al amiloide de AAC en lugar de a la unión específica a las placas amiloides», y que una mayor unión relativa para el amiloide de la AAC puede reflejar el orden de las tasas de ARIA-E entre los anticuerpos monoclonales antiamiloides.
Para medir la preferencia de los anticuerpos, se utilizaron extractos cerebrales de las autopsias de 18 pacientes (nueve mujeres) con enfermedad de Alzheimer (EA) y AAC con una media de edad de 74,3 años. La mayoría eran portadores de apolipoproteína Ɛ4 (nueve heterocigóticos y seis homocigóticos), pero todos los portadores estaban representados.
Se tomaron muestras emparejadas de materia gris congelada del lóbulo occipital y las meninges suprayacentes, «ya que son un foco tanto de AAC como de ARIA», indicó Stern, obteniéndose extractos acuosos a partir de la homogeneización de tejido y centrifugación para obtener un sobrenadante. A continuación, el equipo midió la preferencia de los anticuerpos por unirse al amiloide-β40 meníngeo, que está enriquecido en la AAC, y al amiloide-β42 parenquimatoso, que está enriquecido en las placas utilizando anticuerpos sintetizados a partir de secuencias de aminoácidos de patentes publicadas..
Se calcularon dos proporciones. La primera, la «proporción MP KD», que era una medida de la afinidad de la preferencia del anticuerpo por unirse a la AAC en lugar de a la placa de amiloide. Esto no mostró ninguna diferencia entre los anticuerpos.
En concreto, la unión a la AAC en lugar de a las placas aumentó una media de 1,51 veces con aducanumab, 1,63 veces con donanemab y 1,85 veces con lecanemab, lo que aunque «numéricamente correspondiera a la magnitud que cabría esperar», según las tasas de ARIA-E para estos tratamientos, no difirieron significativamente, dijo Stern.
La preferencia del aducanumab por unirse a la AAC en lugar de a la placa de amiloide-β fue de entre 0,83 y 1,8 veces, lo que no explica la diferencia de 2,8 veces en las ARIA.
Stern añadió que, al contrario de «lo que cabría esperar», los portadores homocigóticos de apolipoproteína Ɛ4 parecían causar una menor preferencia de los anticuerpos por la AAC.
La segunda proporción fue la «proporción MP Bmáx», que medía la cantidad de amiloide-β disponible para unirse a la AAC o a la placa de amiloide, y mostró que el donanemab tenía una disponibilidad de antígeno amiloide-β ligeramente inferior en comparación con el aducanumab y el lecanemab.
Stern también destacó que los hallazgos mostraban «una correlación perfecta» entre el amiloide-β al que se unen el aducanumab y el lecanemab, tanto en el parénquima como en las meninges. Sugirió que esto significa que «no hay una población especial de protofibrillas a las que pueda acceder el lecanemab pero no el aducanumab […] ambos se unen a la misma población de amiloide-β». Por lo tanto, propuso que esto ocurre en diferentes epítopos.
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CTAD24; Madrid, España: 29 de octubre – 1 de noviembre
