Por Lucy Piper, periodista de medwireNews
medwireNews: En el estudio de fase IIIb TRAILBLAZER-ALZ 6 se sugiere que una modificación en el primer ajuste de la dosis del tratamiento con donanemab podría reducir significativamente el riesgo de aparición de derrames/edemas por anomalías en las pruebas de imagen relacionadas con el amiloide (ARIA-E) en los pacientes con enfermedad de Alzheimer (EA) incipiente y sintomática.
Los resultados presentados en la conferencia Clinical Trials on Alzheimer’s Disease (CTAD) 2024 celebrada en Madrid (España), muestran que la nueva pauta posológica redujo el riesgo relativo de ARIA-E en un significativo 41 % en comparación con la pauta estándar.
En concreto, la modificación supuso que uno de los dos viales de 350 mg de donanemab que se administraba en la primera infusión según el ajuste estándar se administrara en su lugar en la tercera infusión a las 8 semanas.
También se probaron otras dos pautas modificadas y, aunque ambas se asociaron a reducciones del riesgo de ARIA-E, no alcanzaron significación estadística en relación con el ajuste estándar.
En total, 843 pacientes (media de edad de 73 años; 58 % mujeres) con EA participaron en el estudio y fueron asignados aleatoriamente a una de las cuatro pautas posológicas de tratamiento:
- Ajuste estándar (n = 207): donanemab por vía intravenosa cada 4 semanas a una dosis de 700 mg para las tres primeras infusiones y, a continuación, 1400 mg para la cuarta.
- Pauta de ajuste modificada (n = 212): 350 mg de donanemab por vía intravenosa para la primera infusión, 700 mg para la segunda infusión, 1050 mg para la tercera infusión y 1400 mg para la cuarta infusión.
- Pauta de omisión de dosis (n = 210): 700 mg de donanemab para la primera infusión, sin segunda infusión a las 4 semanas, y 1400 mg para la tercera y cuarta infusiones.
- Pauta Cmáx (basada en la concentración del fármaco; n = 213): 350 mg de donanemab una vez a la semana durante 10 semanas, seguido de 700 mg en las semanas 12 y 14.
Cuando fue necesario, los grupos de tratamiento recibieron placebo para mantener el enmascaramiento.
John Sims (Eli Lilly and Company, Indianápolis, Indiana, EE. UU.) observó que «la exposición acumulada al donanemab para las cuatro pautas posológicas era la misma en la semana 16», tras lo cual todos los grupos de tratamiento recibieron donanemab mensualmente hasta la semana 24.
En la semana 24 de tratamiento, la tasa de ARIA-E en los pacientes que recibieron la pauta de ajuste modificada se redujo significativamente en comparación con la de los pertenecientes al grupo de ajuste estándar, un 13,7 % frente a un 23,7 %.
La pauta de ajuste modificada tuvo un 94 % de probabilidad de lograr al menos una reducción del 20 % de las ARIA-E en relación con el ajuste estándar, lo que cumplió el objetivo principal del estudio de superar el 80 %.
Sin embargo, este no fue el caso con la pauta de omisión de dosis y Cmáx. Se detectaron ARIA-E en el 18,6 % y el 18,3 % de los pacientes de estos grupos, respectivamente, lo que fue numérica, pero no significativamente, inferior a la tasa del grupo de ajuste estándar.
En las imágenes de las resonancias magnéticas a las 24 semanas, el 86 % de los pacientes a los que se les administró la pauta modificada de infusiones no presentaba ARIA-E, en comparación con el 76 % de los que recibieron la infusión estándar, con una mejor distribución en todas las categorías de gravedad radiográfica. Y las ARIA-E sintomáticas se redujeron en un 2,8 % y un 4,8 %, respectivamente.
Los participantes del estudio se clasificaron en función del genotipo de la apolipoproteína E4 y se observaron reducciones favorables a la pauta modificada del tratamiento con independencia del estado de portador, con una diferencia «espectacular» en el caso de los homocigóticos, dijo Sims, con tasas del 19 % frente al 57 % en el grupo de ajuste estándar.
El ponente señaló que las diferencias de las ARIA-E entre las dos pautas posológicas de tratamiento fueron evidentes desde la primera dosis, y añadió que la implicación inicial del amiloide en el vaso sanguíneo «es muy probable» que sea un «aspecto clave de las ARIA-E».
No hubo diferencias significativas entre los pacientes que recibieron la pauta de ajuste modificada y la estándar en lo que respecta a las tasas de acontecimientos adversos graves (un 9,9 % frente a un 8,7 %), interrupciones del tratamiento debidas a acontecimientos adversos (un 5,2 % frente a un 3,9 %) o acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento (un 48,6 % frente a un 50,2 %). Sin embargo, Sims informó de que un paciente con ARIA-E activa en el grupo de ajuste mejorado había fallecido debido a una hemorragia intraparenquimatosa cerebral tras recibir tratamiento con un activador tisular del plasminógeno para síntomas similares a los del ictus.
Destacó que la reducción de ARIA-E con la pauta de tratamiento modificada no se produjo a expensas de la reducción del amiloide. La reducción del amiloide a lo largo de las 24 semanas fue comparable en los dos grupos, con descensos medios con respecto al valor inicial de 56,3 centiloides (CL) con la estrategia de ajuste modificada y de 58,8 CL con el ajuste estándar, al igual que lo fue la reducción de tau-217 fosforilada en plasma.
El estudio TRAILBLAZER-ALZ 6 sigue en curso, con criterios de valoración a 12 y 18 meses, y Sims comentó que «dadas las implicaciones clínicas y los hallazgos de seguridad […], tenemos previsto presentar y discutir [los resultados] con los reguladores mundiales para posibles actualizaciones de las fichas técnicas».
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CTAD24; Madrid, España: 29 de octubre – 1 de noviembre
