Por Lucy Piper, reportera de medwireNews
medwireNews: En una interesante sesión de la Conferencia Internacional 2024 de la Alzheimer’s Association se analizó cómo los datos de TRAILBLAZER-ALZ 2 se relacionan con el uso del donanemab en el ejercicio clínico, incluida la eficacia, el riesgo de ARIA y la duración limitada de la dosis.
Comenzando con una visión general de la eficacia clínica del donanemab en TRAILBLAZER-ALZ 2 , Jennifer Zimmer (Eli Lilly and Company) recordó a los delegados en Filadelfia, Pensilvania, los aspectos más destacados.
Entre ellos se incluía una reducción del 37 % en el riesgo de progresión a la siguiente fase de la enfermedad de Alzheimer (EA) con el donanemab frente a placebo a las 76 semanas, según la evaluación de la puntuación global en la escala de Valoración clínica de la demencia (CDR-GS, por sus siglas en inglés) cada 3 meses, y una reducción del 50 % en los pacientes que pasaban de un deterioro cognitivo leve (CDR-GS=0,5) a EA moderada (CDR-GS≥2).
La eficacia fue uniforme entre todos los pacientes con niveles iniciales de bajos a medios y altos en la tomografía por emisión de positrones (TEP) tau, con reducciones respectivas del riesgo de progresión de la EA frente a placebo a los 18 meses del 39 % y el 38 %, respectivamente.
Se observó una eficacia clínica superior con el tratamiento con donanemab en comparación con el placebo en los análisis de subgrupos por edad, sexo, estadio clínico, categoría de TEP tau, genotipo de apolipoproteína (APO)E Ɛ4 y raza, aunque Zimmer señaló que “algunos subgrupos eran bastante pequeños y esto limita la capacidad a la hora de realizar comparaciones estadísticas”.
También señaló que las reducciones posteriores al tratamiento en TEP amiloide, proteína fosforilada (p)-tau 217 en plasma y proteína glial fibrilar asociada (GFAP) en plasma respaldaron el tratamiento con donanemab y se observaron en el conjunto de la población, así como en poblaciones infrarrepresentadas, como los participantes hispanos/latinos y los participantes negros/afroamericanos.
Abordaje del riesgo de ARIA
Alessandro Biffi (Eli Lilly and Company) habló del riesgo de anomalías en la imagen relacionadas con el amiloide (ARIA, por sus siglas en inglés), que, según dijo, es un “riesgo de seguridad relacionado con la eliminación del amiloide”, pero que “puede controlarse”.
Los síntomas más frecuentes son cefalea, confusión, náuseas/mareos, con síntomas menos frecuentes de alteración de la marcha y trastornos neuropsiquiátricos y visuales. Entre los síntomas poco frecuentes se encuentran las convulsiones, los déficits focales, que pueden simular un ictus isquémico, señaló Biffi, y la encefalopatía.
Entre los 853 pacientes tratados con donanemab en TRAILBLAZER-ALZ 2, el 24,0 % presentó ARIA-E (edema) y el 31,4 %, ARIA-H (microhemorragias). En comparación con el 2,1 % y el 13,6 % de los pacientes tratados con placebo.
Biffi señaló que los eventos ARIA-E fueron predominantemente (93 %) de leves a moderados desde el punto de vista radiográfico, y fueron asintomáticos o sintomáticos en el 18 % y el 6 % de los pacientes tratados con donanemab, respectivamente. Sin embargo, se produjeron casos graves de ARIA-E en el 1,5 % de los pacientes y tres (0,4 %) pacientes con ARIA-E grave fallecieron.
Cuando el equipo de investigación analizó los episodios de ARIA en TRAILBLAZER-ALZ 2, el apéndice de TRAILBLAZER-ALZ 2, TRAILBLAZER-ALZ y los pacientes adicionales tratados con donanemab de otros ensayos en curso, descubrieron que la mayoría de ellos solamente tenía un episodio de ARIA-E, y que este no solía reaparecer cuando se reintroducía donanemab, además de ser principalmente asintomático en la minoría en la que sí lo hacía.
Para comprender los posibles factores de riesgo de ARIA, los investigadores aplicaron modelos de aprendizaje automático que incluían 42 variables.
Los mayores factores de riesgo para ARIA-E fueron: ser APOE Ɛ4 homocigoto, tener 2-4 microhemorragias y siderosis superficial basal, que aumentaban el riesgo 4,6 veces, 2,5 veces y 2,2 veces en comparación con no ser portador del APOE Ɛ4 y no tener microhemorragias o siderosis superficial, respectivamente.
Para ARIA-H, los mayores factores de riesgo fueron tener un genotipo APOE Ɛ4 y siderosis superficial basal.
El uso de antitrombóticos no aumentó el riesgo de ARIA y no hubo interacción entre el uso de antitrombóticos y el genotipo APOE Ɛ4, comentó Biffi. El nivel inicial de amiloide y la presión arterial media también influyeron poco en el riesgo de ARIA.
Su conclusión fue que la identificación de los pacientes de alto riesgo antes del tratamiento “representa la primera piedra angular del abordaje del riesgo de ARIA, seguida de un estricto cumplimiento del programa de seguimiento de la RM [resonancia magnética], el ajuste, la interrupción o la suspensión de la dosis si está justificado hacerlo, y el uso de corticosteroides para las ARIA graves o sintomáticas”.
Dosis de duración limitada
Emily Collins (Eli Lilly and Company) comentó que los datos de TRAILBLAZER-ALZ 2 apoyan la dosis de duración limitada.
Esto se basa en el hallazgo de que cuando los pacientes cumplían los criterios de suspensión de la dosis de un nivel medio de TEP amiloide de 24,1 centiloides (CL), los niveles seguían siendo bajos. Esto se observó tanto en la semana 24 como en la 52. Asimismo, se confirmó que la diferencia en las puntuaciones de la Clasificación clínica de la demencia – Suma de casillas (CDR-SB, por sus siglas en inglés) entre los grupos tratados con placebo y con donanemab siguió aumentando tras finalizar el tratamiento.
En lo que respecta a saber cuándo interrumpir el tratamiento, Collins señaló que una resonancia magnética visualmente negativa puede ser factible para determinarlo, al mostrar que las gammagrafías cerebrales de los pacientes tratados con donanemab 6 meses después del tratamiento eran similares a los de los pacientes con amiloide negativo.
También señaló que aproximadamente dos tercios de los participantes tratados con donanemab alcanzaron un TEP amiloide <24,1 CL a los 12 meses, por lo que este podría ser el punto en el que realizar la exploración, añadiendo que un nivel inicial de amiloide elevado se correspondía con el tiempo para alcanzar el umbral de amiloide por debajo de 24,1 CL.
No obstante, Collins concluyó que las pruebas actuales “no respaldan el uso de p-tau217 en plasma para determinar la eliminación de amiloide con donanemab”. Explicó que esto se debe a que p-tau217 se correlaciona tanto con el amiloide como con tau, por lo que sigue reflejando la patología de tau tras la eliminación del amiloide.
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AAIC24; Filadelfia, Pensilvania, EE. UU.: 28 julio – 1 agosto
