Von Lucy Piper, medwireNews-Reporterin
medwireNews: Nach Schätzungen von Forschern wird der Großteil der Amyloid-Plaque-Reduktion durch die Donanemab-Behandlung bis zur 64. Behandlungswoche erreicht, und nach Beendigung der Behandlung bleibt die mittlere Reakkumulationsrate bei den Patienten gering.
Die von Ivelina Gueorguieva (Eli Lilly, Indianapolis, USA) auf der AD/PD 2024 vorgestellten Ergebnisse basieren auf der pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Modellierung von Daten aus einer Phase-1-Studie (n=61), der TRAILBLAZER-ALZ-Studie (n=257) und der Verlängerungsstudie (n=72) sowie der TRAILBLAZER-ALZ-2-Studie (n=1736) und der Zusatzstudie 9 (n=1047) bei Patienten mit Alzheimer (AD) im Frühstadium.
Ihre Daten sagten voraus, dass die Aufrechterhaltung einer mittleren Donanemab-Konzentration von 15 µg/ml für die Amyloid-Plaque-Reduktion ausreicht. Im Durchschnitt wiesen aber mehr als 80 % der Patienten Konzentrationen über diesem Schwellenwert auf.
Auf Grundlage von Simulationen mit 20.000 virtuellen Patienten über 76 Wochen, die auf dem Dosierungsschema und den Abbruchkriterien der TRAILBLAZER-ALZ-2-Studie basierten, erreichten die meisten Patienten innerhalb von 64 Behandlungswochen eine Amyloid-Plaque-Clearance (<24,1 Zentiloide), selbst diejenigen, die zu Beginn der Behandlung im höchsten Quartil der Amyloid-Werte lagen.
Die Zeit bis zur Amyloid-Clearance war abhängig vom Baseline-Amyloid-Spiegel, nicht aber vom Alter, dem Apolipoprotein (APO)E ɛ4-Genotyp oder dem Baseline-tau-Spiegel.
Diese Ergebnisse wurden durch die beobachteten Amyloid-Prognosen der einzelnen Patienten gestützt, die bei den Teilnehmern der TRAILBLAZER-Verlängerungsstudie zwischen 15 und 28 Monaten (Mittelwert 22 Monate) und in der TRAILBLAZER-ALZ 2-Studie zwischen 3 und 14 Monaten (Mittelwert 8 Monate) lagen.
Die Simulationen zeigten auch, dass bei Patienten, die eine Amyloid-Clearance erreichten und die Behandlung innerhalb von sechs Monaten abschlossen, in den folgenden fünf Jahren keine wesentliche Zunahme der Amyloid-Plaques zu verzeichnen war, wobei die Reakkumulationsrate auf einen Median von 2,8 Zentiloiden/Jahr geschätzt wurde.
Gueorguieva sagte, dass die Behandlung mit Donanemab „bei Patienten daher zu einem Plaque-Akkumulationsverlauf führte, der dem von unbehandelten, Amyloid-negativen Personen ähnlich ist.”
Die durch Donanemab bewirkte Amyloid-Plaque-Reduktion ging mit einer signifikanten Verlangsamung der Krankheitsprogression im Vergleich zu Placebo einher. Dies wurde anhand der Krankheitsprogressionsmodelle auf der integrierten Alzheimer-Bewertungsskala festgestellt, insbesondere bei Teilnehmern mit leichter kognitiver Beeinträchtigung (MCI) und bei Personen mit niedrigem bis mittlerem tau, „was darauf hindeutet, dass eine frühzeitigere Behandlung Patienten einen größeren Nutzen bietet“, so Gueorguieva.
Diese Verlangsamung der Krankheitsprogression nahm im Vergleich zu Placebo im Laufe der Zeit zu, doch Gueorguieva erklärte, dass die Behandlung nach der Beseitigung von Amyloid, auf Grundlage der Simulationen, nur noch geringe Auswirkungen hat und abgesetzt werden kann, da Amyloid sich nach Beseitigung nur sehr langsam wieder ablagert.
In Bezug auf die Sicherheit im Zusammenhang mit Exposition, insbesondere das Risiko für Amyloid-bedingte Bildgebungsanomalien – Ödeme/Effusionen (ARIA-E): Ein parametrisches Zeit-bis-Ereignis-Hazard-Modell zeigte, dass dies – unter den 21 getesteten möglichen Kovariaten – vor allem auf das Vorliegen des APOE ɛ4-Genotyps, eine höhere Anzahl von Baseline-Mikroblutungen, eine höhere durchschnittliche Steady-State-Konzentration von Donanemab und erhöhten mittleren arteriellen Blutdruck zurückzuführen war.
Die Wahrscheinlichkeit von ARIA-E in der 24. Behandlungswoche war bei APOE ɛ4-Heterozygoten signifikant um das 1,8-fache und bei Homozygoten um das 3,9-fache erhöht, im Vergleich zu Nicht-Trägern, und zwar linear mit Baseline-Mikroblutungen bis einschließlich 4, um das 1,2-fache bei Patienten mit den höchsten durchschnittlichen Steady-State-Donanemab-Konzentrationen von 233 µg/ml gegenüber dem Medianwert von 52 µg/ml und um das 1,04-fache bei Patienten mit dem höchsten Ausgangswert des mittleren arteriellen Blutdrucks von 135 mmHg.
Gueorguieva betonte, dass es „keinen Einfluss der Immunogenität auf das ARIA-E-Risiko gab“.
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